رتینوپاتی ناشی از مصرف طولانی مدت کلروکین (CQ) که منجر به آسیب ماکولا در هر دو چشم میشود، اولین بار در سال 1959 گزارش شد. در ژاپن، اولین گزارش موردی در سال 1962 منتشر شد و تا سال 1975، موارد متعددی به یک مشکل اجتماعی تبدیل شد و به یکی از سه داروی مضر بزرگ تبدیل شد که منجر به محدودیت استفاده از CQ گردید.
هیدروکسی کلروکین (HCQ، با نام تجاری پلاکنیل®) یک جایگزین نسبتاً ایمنتر است که با در نظر گرفتن این درسها معرفی شد. سمیت آن حدود نصف CQ تخمین زده میشود4) و به طور گسترده برای بیماریهای خودایمنی مانند آرتریت روماتوئید (RA)، لوپوس اریتماتوز سیستمیک (SLE) و سندرم شوگرن استفاده میشود. در ژاپن، پس از کارآزماییهای بالینی داخلی به رهبری انجمن روماتولوژی و انجمن پوست، در سپتامبر 2015 برای SLE و لوپوس اریتماتوز پوستی تأیید شد و در سالهای اخیر، تعداد موارد نیازمند این دارو به طور پیوسته در حال افزایش است.
HCQ مانند CQ در مصرف طولانی مدت خطر سمیت شبکیه را دارد. مکانیسم اثر HCQ تجمع در لیزوزومها و افزایش pH آنها است که با مهار فعالسازی گیرندههای شبه تول (TLR) اثر تعدیلکننده ایمنی اعمال میکند8). همچنین دارای خواص ضدالتهابی، تعدیلکننده ایمنی و ضد انعقادی است4, 8).
با مصرف طولانی مدت بیش از 5 سال، میزان بروز به حدود 0.5٪ میرسد. گزارشهایی از افزایش به حدود 2٪ در 10 سال و حدود 20٪ در بیش از 20 سال وجود دارد8, 12). سمیت شبکیه معمولاً غیرقابل برگشت است و تشخیص زودهنگام و قطع دارو بهترین اقدام است.
در مراحل اولیه اغلب بدون علامت است و در معاینات، کاهش حساسیت مرکز بینایی مشاهده میشود. تا زمانی که علائم ظاهر شوند، معمولاً آسیب قابل توجهی به شبکیه رخ داده است.
علائم ذهنی اصلی به شرح زیر است:
از آنجایی که مراحل اولیه اغلب بدون علامت است، نمیتوان تنها به علائم ذهنی تکیه کرد. در صورت مشاهده تغییرات دید رنگی (به ویژه قرمز)، مشکل در دید مرکزی، دشواری در خواندن، حساسیت به نور یا اعوجاج دید، مراجعه فوری به چشمپزشک ضروری است. غربالگری منظم (به بخش تشخیص و روشهای آزمایش مراجعه کنید) برای تشخیص زودهنگام سمیت حیاتی است.
بسته به مرحله بیماری، یافتههای مشخصهای مشاهده میشود.
یافتههای اولیه: از بین رفتن رفلکس فووئا، یافتههای دانهریز در ماکولا و نواحی دپیگمانته. تقریباً هیچ علامت ذهنی وجود ندارد.
یافتههای پیشرفته: ماکولوپاتی بولآی (آتروفی حلقوی) یک یافته مشخصه است. این آتروفی حلقوی اپیتلیوم رنگدانه شبکیه در اطراف فووئا است که به دلیل شباهت ظاهری به چشم گاو نر، این نام را گرفته است. در مراحل پیشرفتهتر، باریک شدن شریانها و آتروفی عصب بینایی نیز همراه است.
یافتههای SD-OCT: نازکشدن لایه خارجی (نوار بیضیشکل) در ناحیه پارافووه به عنوان تغییر اولیه قابل تشخیص است.
تفاوتهای نژادی در الگوی توزیع: دو الگوی اصلی وجود دارد: پارافووه مرکزی (شایع در سفیدپوستان) و اطراف فووه (شایع در آسیاییها و سیاهپوستان). در آسیاییها ۵۵٪، در سیاهپوستان ۲۱٪ و در اسپانیاییتبارها ۵٪ الگوی اطراف فووه را نشان میدهند که در مقایسه با ۱.۸٪ در سفیدپوستان تفاوت قابل توجهی دارد10).
همراهی با ادم ماکوال (CME): اگرچه نادر است، اما مسمومیت با HCQ ممکن است با ادم کیستیک ماکوال همراه باشد3, 10).
رنگدانهگذاری پوست: علاوه بر یافتههای چشمی، برخی بیماران رنگدانهگذاری پوستی به رنگ آبی/خاکستری نشان میدهند4).
Peng و همکاران (۲۰۲۴) یک بیمار ۶۵ ساله مبتلا به آرتریت روماتوئید را گزارش کردند که پس از مصرف طولانی مدت HCQ (۴۰۰ میلیگرم در روز به مدت ۳ سال) دچار ماکولوپاتی بولز آی و رنگدانهگذاری پوست شد4). ضایعات پوستی و چشمی ممکن است به طور همزمان پیشرفت کنند.
Alex و همکاران (۲۰۲۵) یک سری موارد از یک بیمار ۶۸ ساله مبتلا به SLE را گزارش کردند که پس از ۷ سال مصرف HCQ (۲۰۰ میلیگرم دو بار در روز) تخریب نوار بیضیشکل (EZ) نادیده گرفته شده بود6). با وجود غربالگری منظم، تغییرات ظریف نادیده گرفته شده بودند و تفسیر آزمایشها نیاز به دقت کافی دارد.
عوامل خطر متعددی در بروز مسمومیت شبکیه ناشی از CQ/HCQ نقش دارند.
جدول زیر مدت زمان مصرف و خطر تقریبی مسمومیت را نشان میدهد8, 12).
| مدت مصرف | خطر مسمومیت |
|---|---|
| کمتر از ۵ سال | کمتر از ۱٪ |
| ۱۰ سال | حدود ۲٪ |
| بیش از 20 سال | حدود 20% |
دوز مصرفی
آستانه HCQ: دوز روزانه >5 میلیگرم/کیلوگرم/روز (وزن ایدهآل) خطر را افزایش میدهد11). پیشتر >6.5 میلیگرم/کیلوگرم/روز محدوده خطرناک در نظر گرفته میشد، اما در AAO 2016 به HCQ >5 میلیگرم/کیلوگرم/روز (وزن ایدهآل) سختگیرانهتر شد.
آستانه CQ: >3.0 میلیگرم/کیلوگرم/روز خطر را افزایش میدهد.
دوز تجمعی: HCQ >1000 گرم، CQ >460 گرم نشانه خطر بالا است.
مدت مصرف
کمتر از 5 سال: خطر کمتر از 1% و پایین است.
بیش از 20 سال: خطر تا حدود 20% افزایش مییابد8, 12). در مصرف طولانیمدت بیش از 5 سال، به حدود 0.5% میرسد.
اختلال عملکرد کلیه
eGFR<60: به دلیل کاهش دفع کلیوی، غلظت خونی HCQ افزایش یافته و خطر سمیت افزایش مییابد8).
در بیماران مبتلا به بیماری کلیوی، نظارت دقیقتری لازم است.
سایر عوامل خطر
چاقی: توصیه میشود دوز بر اساس وزن ایدهآل تعیین شود، نه وزن واقعی8).
مصرف همزمان تاموکسیفن: خطر سمیت شبکیه را افزایش میدهد.
سن بالا و اختلال عملکرد کبد: بر متابولیسم و دفع تأثیر گذاشته و غلظت خونی را افزایش میدهد.
بیماریهای شبکیه و ماکولوپاتی موجود: ارزیابی سمیت را دشوار میکند.
خطر در ۵ سال اول کمتر از ۱٪ است، اما در ۱۰ سال به حدود ۲٪ و در بیش از ۲۰ سال تا حدود ۲۰٪ افزایش مییابد8, 12). حفظ دوز ≤5 mg/kg/day (بر اساس وزن ایدهآل)11)، بررسی منظم عملکرد کلیه و اجتناب از مصرف همزمان تاموکسیفن از اقدامات مهم مدیریت خطر است.
برای تشخیص سمیت شبکیه ناشی از کلروکین/هیدروکسی کلروکین (CQ/HCQ)، غربالگری با ترکیبی از چند روش توصیه میشود.
آزمایش پایه: قبل از شروع HCQ یا حداکثر تا یک سال پس از شروع انجام شود. ثبت مقادیر پایه قبل از درمان برای ارزیابیهای بعدی ضروری است.
زمان شروع غربالگری منظم: از ۵ سال پس از شروع، سالی یک بار. در بیماران با عوامل خطر (اختلال عملکرد کلیه، دوز بالا، مصرف همزمان تاموکسیفن و غیره) زودتر شروع شود. در صورت عدم وجود عوامل خطر، سالی یک بار کافی است؛ در صورت وجود عوامل خطر، فواصل کوتاهتر توصیه میشود. همکاری نزدیک بین پزشک تجویزکننده (روماتولوژیست/متخصص پوست) و چشمپزشک ضروری است11).
SD-OCT
تخریب نوار بیضوی (EZ): اولین یافته غیرطبیعی. نازکشدن از لایه خارجی اطراف حفره مرکزی شروع میشود.
علامت بشقاب پرنده (flying saucer sign): یافته مشخصی که در OCT قابل مشاهده است 6, 7). برای تأیید، اسکن عمودی و شعاعی کل مکعب ماکولا انجام میشود 10).
میدان بینایی 10-2
تست میدان بینایی مرکزی (Humphrey 10-2): مهمترین غربالگری. اسکوتوم مرکزی (2 تا 6 درجه) را تشخیص میدهد 6, 10).
توجه به نژاد آسیایی: در آسیاییها و سیاهپوستان که نوع اطراف حفرهای شایعتر است، میدان بینایی 24-2/30-2 نیز لازم است 6, 10).
FAF (فلورسانس خودبخودی فوندوس)
مرحله اولیه: به صورت ناحیهای با فلورسانس خودبخودی بالا ظاهر میشود.
پیشرفت: با پیشرفت اختلال متابولیک RPE، به فلورسانس خودبخودی پایین تبدیل میشود. ترکیب با OCT دقت تشخیص را افزایش میدهد.
mfERG و FA
الکترورتینوگرافی چندکانونی (mfERG): کاهش دامنه اطراف حفره مرکزی را به عنوان تغییر عملکردی الکتروفیزیولوژیک نشان میدهد.
الکترورتینوگرافی تمام میدان: عملکرد کلی میلهها و مخروطها را ارزیابی میکند. ترکیب با تحلیل هوش مصنوعی امیدوارکننده است 6).
آنژیوگرافی فلورسین (FA): در موارد پیشرفته مفید است.
حساسیت و ویژگی میدان بینایی 10-2 بر اساس رنگ هدف به شرح زیر است 2).
| شاخص | هدف قرمز | هدف سفید |
|---|---|---|
| حساسیت | 91% | 78% |
| ویژگی | 57% | 84% |
Centner و همکاران (2024) مواردی از سمیت HCQ را گزارش کردند که تنها با تغییرات میدان بینایی و بدون یافتههای واضح در OCT و معاینه میدان بینایی تشخیص داده شد2). ممکن است با میدان بینایی استاندارد سفید مواردی نادیده گرفته شوند و ترکیب با هدف قرمز اهمیت دارد.
تشخیصهای افتراقی در زیر آورده شده است. برای افتراق از بیماریهایی که باعث آتروفی دایرهای ماکولا در هر دو چشم میشوند، معاینات منظم چشمپزشکی قبل از شروع درمان بسیار مهم است و همکاری بین پزشک تجویزکننده و چشمپزشک توصیه میشود.
| تشخیص افتراقی | نکات افتراقی |
|---|---|
| دیستروفی مخروطی | ارثی، پیشرونده آهسته |
| بیماری اشتارگاردت (دیستروفی ماکولا) | شروع در سنین پایین، مشیمیه خاموش |
| دژنراسیون ماکولای وابسته به سن از نوع آتروفیک | دروزن، افزایش سن |
| رتینوپاتی خودایمنی | پیشرونده سریع، آنتیبادی ضد رتین |
| کوریورتینوپاتی سروز مرکزی | یکطرفه، سابقه SRF |
| رتینوپاتی کریستالین (جهش ژن CYP4V2) | رسوب کریستال در لبه قرنیه، آزمایش ژنتیک |
| رتینوپاتی تاموکسیفن | سابقه مصرف تاموکسیفن، رسوب کریستال در ماکولا |
Ahn و همکاران (2025) موردی را گزارش کردند که در آن سابقه کوریورتینوپاتی سروز مرکزی (CSCR) یافتههایی مشابه سمیت HCQ ایجاد کرده بود7). در بیماران SLE که HCQ مصرف میکنند، سابقه CSCR تشخیص افتراقی را پیچیده میکند.
Pandit و همکاران (2022) تشخیص دیرهنگام سمیت HCQ عمدتاً اطراف فووئا را در یک بیمار دومینیکنی گزارش کردند10). آنها نتیجه گرفتند که میدان بینایی 10-2 استاندارد و OCT اطراف فووئا ممکن است سمیت اطراف فووئا را از دست بدهد و اسکن کامل عمودی و میدان بینایی وسیعتر لازم است.
آزمایش پایه قبل از شروع HCQ یا در سال اول پس از شروع انجام شود. سپس از سال پنجم، غربالگری سالانه ادامه یابد11). در بیماران با عوامل خطر مانند نارسایی کلیه، مصرف همزمان تاموکسیفن، یا دوز بالا، زودتر شروع شود. ترکیب SD-OCT و میدان بینایی 10-2 (در آسیاییها 24-2/30-2 نیز در نظر گرفته شود) توصیه میشود.
به محض مشاهده اولین نشانه سمیت، CQ/HCQ قطع شود. با این حال، به دلیل چربیدوستی بالا و تجمع در بافتها، دفع از بدن کند است. حتی پس از قطع، سمیت ممکن است پیشرفت کند. تشخیص زودهنگام و قطع زودهنگام کلید حفظ بینایی است.
Hipolito-Fernandes و همکاران (2021) بیمار 43 سالهای را گزارش کردند که به مدت 20 سال HCQ (400 میلیگرم/روز) برای SLE دریافت کرده بود9). سمیت حتی پس از قطع دارو نیز پیشرفت کرد و با کوریورتینوپاتی سروز غیرمرکزی عارضه شد. در موارد مصرف طولانیمدت، باید به روند پس از قطع دارو نیز توجه کرد.
برای پیشگیری از سمیت، مدیریت برنامهریزی شده از قبل از شروع دارو مهم است.
برای درمان ادم ماکولا کیستیک همراه با سمیت HCQ، قبلاً از قطرههای استروئیدی، NSAIDs و مهارکنندههای کربنیک آنهیدراز (CAI) استفاده میشد. اما در برخی موارد پاسخ نمیداد.
Mathai و همکاران (2024) از ایمپلنت داخل زجاجیهای دگزامتازون (Ozurdex®) در 3 مورد ادم ماکولا کیستیک ناشی از سمیت HCQ استفاده کردند و در همه موارد اثربخشی را تأیید کردند3). حتی در مواردی که تریامسینولون یا بواسیزوماب بیاثر بودند نیز پاسخ داد و به عنوان گزینه جدید مورد توجه است.
در بیماران SLE که HCQ دریافت میکنند، احتمال بروز یا همراهی AIR وجود دارد. در صورت مشکوک به همراهی AIR، تزریق سابتنون تریامسینولون (30-40 میلیگرم) یک گزینه است1).
Ma و همکاران (2023) گزارش کردند که در بیماران SLE، HCQ باعث مرگ سلولهای RPE میشود و با تولید آنتیبادیهای خودایمنی شبکیه، AIR اضافه میشود1). به عنوان یک وضعیت ترکیبی از AIR و سمیت HCQ باید توجه کرد.
کراتوپاتی ناشی از HCQ (کدورت قرنیه مارپیچی) کاملاً برگشتپذیر است و با قطع دارو برطرف میشود.
به طور کلی، سمیت شبکیه ناشی از CQ/HCQ غیرقابل برگشت است. حتی با قطع دارو، گیرندههای نوری و RPE آسیبدیده بهبود نمییابند. علاوه بر این، به دلیل دفع آهسته دارو از بدن پس از قطع، ممکن است سمیت برای مدتی پیشرفت کند 9). تشخیص زودهنگام و قطع بهموقع دارو بهترین راه برای حفظ بینایی است. توجه داشته باشید که کراتوپاتی (کدورت قرنیه مارپیچی) کاملاً برگشتپذیر است و پس از قطع دارو برطرف میشود.
جزئیات مکانیسم بروز هنوز ناشناخته است، اما مسیرهای زیر فرض میشوند. دارو به ملانین متصل شده و توسط سلولهای حاوی ملانین (ملانوسیتها) در RPE (اپیتلیوم رنگدانهای شبکیه) و مشیمیه جذب میشود و باعث تخریب لیزوزوم و اختلال در عملکرد آنزیمها و متابولیسم میشود. در نتیجه، آسیب ثانویه به گیرندههای نوری (عمدتاً سلولهای مخروطی) رخ میدهد.
فرآیند تجمع و سمیت به شرح زیر است:
فارماکوکینتیک8):
فارماکوکینتیک فوق توضیح میدهد که چرا سمیت حتی پس از قطع دارو نیز پیشرفت میکند (رهایش آهسته از بافتها).
مکانیسم سمیت قلبی: قلیایی شدن لیزوزومهای سلولهای عضله قلب باعث اختلال عملکرد لیزوزومی میشود و میتواند منجر به بیماری ساختاری قلب (کاردیومیوپاتی و اختلال هدایت) شود8). HCQ از نظر ساختاری مشابه داروهای ضدآریتمی گروه Ia است و خطر طولانی شدن QT را نیز دارد.
اندازهگیری غلظت خونی هیدروکسی کلروکین (HCQ) ممکن است به بهینهسازی دوز فردی و پیشگیری از سمیت کمک کند. محدوده درمانی ۷۵۰ تا ۱۲۰۰ نانوگرم در میلیلیتر در نظر گرفته میشود و غلظت بالای ۱۲۰۰ نانوگرم در میلیلیتر به عنوان محدوده بیشدرمانی با افزایش خطر سمیت در نظر گرفته میشود 8). در بیماران با کاهش عملکرد کلیه، حتی با دوز خوراکی یکسان، غلظت خونی افزایش مییابد و معرفی پایش غلظت خونی ممکن است در آینده به استانداردسازی منجر شود.
الکس و همکاران (۲۰۲۵) گزارش کردند که روشهای پیشرفته مانند OCTA (آنژیوگرافی توموگرافی انسجام نوری)، اپتیک تطبیقی (AO) و تصویربرداری فراطیفی ممکن است در تشخیص تغییرات اولیه که با OCT معمولی و تست میدان بینایی به سختی قابل تشخیص هستند، مفید باشند 6). همچنین انتظار میرود تحلیل شکل موج mfERG همراه با هوش مصنوعی (AI) دقت تشخیص زودهنگام را بهبود بخشد.
احتمال دخالت عوامل ژنتیکی در حساسیت به سمیت HCQ مطرح شده است. پلیمورفیسمهای ژنتیکی در ژنهایی مانند RP1L1، RPGR، RPE65 و CCDC66 ممکن است بر حساسیت تأثیر بگذارند 6). در آینده، پزشکی شخصیسازی شده بر اساس پروفایل ژنتیکی ممکن است محقق شود.
مریدیت و همکاران (۲۰۲۴) گزارش کردند که یک برنامه پایش سیستماتیک رتینوپاتی HCQ در طی دو سال ۱۶ مورد سمیت قطعی را تشخیص داد (شیوع ۱.۰۶٪) و هزینه اجرای برنامه با کاهش هزینههای ناشی از تشخیص زودهنگام جبران شد 5). پایش سیستماتیک هم از نظر بهبود پیامدهای بیمار و هم از نظر اقتصاد سلامت مفید است.
ایجاد سیستم غربالگری سمیت قلبی (کاردیومیوپاتی و اختلالات هدایتی) در بیماران تحت درمان طولانیمدت با CQ/HCQ یک چالش است 8). ایجاد سیستمی برای ارزیابی قلبی همزمان با پایش چشمی یک وظیفه آینده است.
اشتراکگذاری یافتههای معاینه بین پزشک تجویزکننده (روماتولوژیست، متخصص پوست، داخلی و غیره) و چشمپزشک و تصمیمگیری مشترک برای تنظیم دوز یا قطع دارو برای بهبود پیشآگهی مهم است. در بیماران پرخطر، مدیریت جامع شامل عملکرد کلیه و داروهای همزمان ضروری است8, 11).
