Ретинопатия вследствие длительного применения хлорохина (CQ) с поражением макулы обоих глаз была впервые описана в 1959 году. В Японии случай был зарегистрирован в 1962 году, а к 1975 году многочисленные случаи стали социальной проблемой, что привело к ограничению применения CQ — одного из трех крупных лекарственных скандалов.
Гидроксихлорохин (HCQ, торговое название Плаквенил®) — более безопасная альтернатива, введенная на основе этих уроков. Его токсичность примерно вдвое ниже, чем у CQ4). Он широко используется при аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит (РА), системная красная волчанка (СКВ) и синдром Шегрена. В Японии после клинических испытаний под руководством ревматологического и дерматологического обществ он получил одобрение для СКВ и кожной волчанки в сентябре 2015 года, и число пациентов, нуждающихся в этом препарате, неуклонно растет.
HCQ, как и CQ, несет риск токсичности сетчатки при длительном применении. Механизм действия HCQ включает накопление в лизосомах, повышение pH и ингибирование активации Toll-подобных рецепторов (TLR), что обеспечивает иммуномодулирующий эффект8). Он также обладает противовоспалительными, иммуномодулирующими и антикоагулянтными свойствами4, 8).
Заболеваемость достигает около 0,5% при длительном применении более 5 лет. По сообщениям, она увеличивается до примерно 2% через 10 лет и до примерно 20% через 20 лет и более8, 12). Токсичность сетчатки обычно необратима, поэтому раннее выявление и отмена препарата являются наилучшей стратегией.
На ранних стадиях заболевание часто протекает бессимптомно, однако при обследовании выявляется снижение чувствительности центрального поля зрения. К моменту появления симптомов обычно уже имеется значительное повреждение сетчатки.
Основные субъективные симптомы включают:
Поскольку начало часто бессимптомно, полагаться только на субъективные симптомы нельзя. При изменении цветового зрения (особенно красного), ухудшении центрального зрения, трудностях с чтением, ослеплении или искажениях важно немедленно обратиться к офтальмологу. Регулярное скрининговое обследование (см. Диагностика и методы обследования) необходимо для раннего выявления токсичности.
В зависимости от стадии заболевания наблюдаются характерные изменения.
Ранние изменения : исчезновение фовеолярного рефлекса, мелкая зернистость макулы, участки депигментации. Субъективные симптомы практически отсутствуют.
Изменения на поздних стадиях : характерна макулопатия типа «бычий глаз» (кольцевидная атрофия). Это кольцевидная атрофия ПЭС вокруг фовеа, названная так из-за сходства с бычьим глазом. При дальнейшем прогрессировании присоединяются сужение артерий и атрофия зрительного нерва.
Данные SD-OCT: Истончение, начинающееся в наружном слое (эллипсоидная зона) парафовеолярной области, определяется как раннее изменение.
Расовые различия в паттернах распределения: Существует типичный парафовеолярный тип (чаще у белых) и перицентральный тип (чаще у азиатов и чернокожих). У азиатов 55%, у чернокожих 21%, у латиноамериканцев 5% имеют перицентральный тип, что значительно отличается от 1,8% у белых10).
Сочетание с кистозным макулярным отеком (КМО): Хотя редко, кистозный макулярный отек может осложнять токсичность HCQ3, 10).
Пигментация кожи: Помимо глазных проявлений, у некоторых пациентов наблюдается сине-серая пигментация кожи4).
Peng и соавт. (2024) сообщили о 65-летнем пациенте с РА, у которого после длительного приема HCQ (400 мг/сут, 3 года) развилась макулопатия типа «бычий глаз» и пигментация кожи4). Кожные и глазные поражения могут прогрессировать параллельно.
Alex и соавт. (2025) сообщили о серии случаев 68-летней пациентки с СКВ, у которой после 7-летнего приема HCQ (200 мг два раза в день) было пропущено разрушение эллипсоидной зоны (EZ)6). Несмотря на регулярный скрининг, тонкие изменения были упущены, что требует особого внимания при интерпретации исследований.
В развитии ретинальной токсичности CQ/HCQ участвуют несколько факторов риска.
В таблице ниже представлена продолжительность приема и ориентировочный риск8, 12).
| Продолжительность приема | Риск токсичности |
|---|---|
| Менее 5 лет | Менее 1% |
| 10 лет | Около 2% |
| Более 20 лет | Около 20% |
Дозировка
Порог ГХ (гидроксихлорохина): суточная доза >5 мг/кг/день (идеальная масса тела) повышает риск11). Ранее >6,5 мг/кг/день считалось опасным, но AAO 2016 ужесточила порог до >5 мг/кг/день (идеальная масса тела) для ГХ.
Порог Х (хлорохина): >3,0 мг/кг/день повышает риск.
Кумулятивная доза: ГХ >1000 г, Х >460 г являются признаками высокого риска.
Длительность лечения
В течение 5 лет: риск менее 1%.
Более 20 лет: риск возрастает примерно до 20%8, 12). При длительном лечении более 5 лет он достигает около 0,5%.
Нарушение функции почек
рСКФ<60: снижение почечной экскреции повышает концентрацию ГХ в крови, увеличивая риск токсичности8).
У пациентов с заболеваниями почек требуется особенно тщательный мониторинг.
Другие факторы риска
Ожирение: рекомендуется дозирование на основе идеальной, а не фактической массы тела8).
Совместное применение тамоксифена: аддитивный риск токсичности сетчатки.
Пожилой возраст и нарушение функции печени: влияют на метаболизм и выведение, что может привести к повышению концентрации в крови.
Существующие заболевания сетчатки и макулопатия: затрудняют оценку токсичности.
Риск составляет менее 1% в первые 5 лет лечения, но увеличивается до примерно 2% через 10 лет и до примерно 20% через 20 лет и более8, 12). Поддержание дозы ≤5 мг/кг/день (идеальная масса тела)11), регулярный контроль функции почек и избегание совместного применения с тамоксифеном являются важными мерами управления риском.
Для диагностики ретинальной токсичности CQ/HCQ рекомендуется скрининг с использованием нескольких методов.
Базовое обследование: проводится до начала терапии HCQ или в течение первого года после начала. Знание исходных значений (базового уровня) до лечения необходимо для последующей оценки.
Начало регулярного скрининга: начиная с 5 лет после начала, 1 раз в год. У пациентов с факторами риска (нарушение функции почек, высокая доза, совместное применение тамоксифена и т.д.) начинать раньше. При отсутствии факторов риска достаточно 1 раза в год; при наличии факторов риска желательны более короткие интервалы. Важно усилить взаимодействие между лечащим врачом (ревматологом, дерматологом) и офтальмологом11).
SD-OCT
Разрушение эллипсоидной зоны (EZ) : самое раннее аномальное изменение. Характеризуется истончением, начинающимся в парафовеолярном наружном слое.
Признак летающей тарелки : характерный признак, видимый на ОКТ 6, 7). Проверьте весь макулярный куб с помощью вертикальных и радиальных сканов 10).
Поле зрения 10-2
Центральная периметрия (Humphrey 10-2) : наиболее важный скрининг. Выявляет парацентральные скотомы (2–6 градусов) 6, 10).
Внимание для азиатов : у азиатов и чернокожих, где часто встречается перицентральный фовеолярный тип, также необходимо поле зрения 24-2/30-2 6, 10).
ФАФ (аутофлуоресценция глазного дна)
Ранняя стадия : появляется как область гипераутофлуоресценции.
Прогрессирование : по мере прогрессирования метаболической дисфункции РПЭ она переходит в гипоаутофлуоресценцию. Сочетание с ОКТ повышает точность диагностики.
мфЭРГ и ФА
Мультифокальная электроретинография (мфЭРГ) : электрофизиологически выявляет функциональные изменения в виде снижения парафовеолярной амплитуды.
Полнопольная ЭРГ : глобально оценивает функцию палочек и колбочек. Ожидается сочетание с ИИ-анализом 6).
Флуоресцентная ангиография (ФА) : ее полезность признана в запущенных случаях.
Чувствительность и специфичность поля зрения 10-2 в зависимости от цвета мишени следующие 2).
| Показатель | Красная мишень | Белая мишень |
|---|---|---|
| Чувствительность | 91% | 78% |
| Специфичность | 57% | 84% |
Centner и соавт. (2024) сообщили о случаях, когда токсичность HCQ была выявлена только по изменениям поля зрения, без явных отклонений на ОКТ или стандартной периметрии 2). Использование только стандартной периметрии с белой мишенью может привести к пропуску, поэтому имеет смысл комбинировать её с красной мишенью.
Дифференциальный диагноз представлен ниже. Для дифференциации заболеваний, вызывающих двустороннюю круговую атрофию макулы, крайне важно регулярное офтальмологическое наблюдение до начала приема препарата, и рекомендуется сотрудничество между лечащим врачом и офтальмологом.
| Дифференциальный диагноз | Ключевые моменты дифференциации |
|---|---|
| Колбочковая дистрофия | Наследственная, медленно прогрессирующая |
| Болезнь Штаргардта (макулярная дистрофия) | Ювенильное начало, «тихая» хориоидея |
| Атрофическая возрастная макулярная дегенерация | Друзы, возраст |
| Аутоиммунная ретинопатия | Быстрое прогрессирование, антиретинальные антитела |
| Центральная серозная хориоретинопатия | Односторонняя, наличие СРЖ в анамнезе |
| Кристаллическая ретинопатия (мутация гена CYP4V2) | Кристаллические отложения по краю роговицы, генетическое тестирование |
| Ретинопатия, вызванная тамоксифеном | Прием тамоксифена в анамнезе, кристаллические отложения в макуле |
Ahn и соавт. (2025) сообщили о случае, когда предшествующая центральная серозная хориоретинопатия (ЦСХР) проявлялась признаками, очень похожими на токсичность ГХ7). У пациентов с СКВ, принимающих ГХ, наличие ЦСХР в анамнезе затрудняет дифференциальную диагностику.
Pandit и соавт. (2022) сообщили о позднем выявлении преимущественно перифовеолярной токсичности ГХ у пациента доминиканского происхождения10). Стандартное поле зрения 10-2 и перифовеолярная ОКТ могут пропустить перифовеолярную токсичность; они пришли к выводу, что необходимы вертикальное полное сканирование и более широкое поле зрения.
Проведите базовое обследование до или в течение года после начала приема ГХ. Затем продолжайте ежегодный скрининг, начиная с 5-го года11). Начинайте раньше у пациентов с факторами риска, такими как почечная недостаточность, одновременный прием тамоксифена или высокая доза. Рекомендуется комбинация SD-OCT и поля зрения 10-2 (у азиатов также рассмотрите 24-2/30-2).
Отмените Х/ГХ при подтверждении первых признаков токсичности. Однако, поскольку препарат обладает высокой липофильностью и накапливается в тканях, его выведение из организма происходит медленно. Токсичность может прогрессировать даже после отмены. Раннее выявление и ранняя отмена являются ключом к сохранению зрения.
Hipolito-Fernandes и соавт. (2021) сообщили о 43-летней пациентке, получавшей HCQ по поводу СКВ в течение 20 лет (400 мг/сут) 9). Токсичность прогрессировала даже после отмены, осложнившись нецентральной серозной хориоретинопатией. При длительном применении необходимо также следить за течением после отмены.
Для профилактики токсичности важно плановое ведение до начала лечения.
Для лечения кистозного макулярного отека, ассоциированного с токсичностью HCQ, традиционно применялись стероидные глазные капли, НПВП и ингибиторы карбоангидразы (CAI). Однако некоторые случаи не отвечали на терапию.
Mathai и соавт. (2024) использовали интравитреальный имплантат дексаметазона (Ozurdex®) у 3 пациентов с кистозным макулярным отеком вследствие токсичности HCQ и подтвердили эффективность во всех случаях 3). Он также был эффективен в случаях, когда триамцинолон и бевацизумаб были неэффективны, и рассматривается как новый вариант.
У пациентов с СКВ, получающих HCQ, возможно развитие или присоединение AIR. При подозрении на сопутствующую AIR вариантом является субтеноновое введение триамцинолона (30–40 мг) 1).
Ma и соавт. (2023) сообщили, что у пациентов с СКВ HCQ вызывает гибель клеток пигментного эпителия сетчатки, что может привести к продукции аутоантител к сетчатке и присоединению AIR 1). Это сложное патологическое состояние, при котором сосуществуют AIR и токсичность HCQ, требует внимания.
Кератопатия, вызванная HCQ (вихревидное помутнение роговицы), полностью обратима и исчезает после отмены препарата.
В целом, ретинальная токсичность CQ/HCQ необратима. Даже после отмены препарата уже поврежденные фоторецепторы и ПЭС не восстанавливаются. Более того, из-за медленного выведения из организма после отмены токсичность может некоторое время прогрессировать 9). Раннее выявление и ранняя отмена — лучшая стратегия сохранения зрения. Кератопатия (вихревидное помутнение роговицы) полностью обратима и исчезает после отмены.
Детали механизма развития остаются неясными, но предполагаются следующие пути. Препарат связывается с меланином и поглощается меланинсодержащими клетками (меланоцитами) ПЭС (пигментного эпителия сетчатки) и сосудистой оболочки, вызывая разрушение лизосом и нарушение ферментативных и метаболических функций. В результате происходит вторичное повреждение фоторецепторов (в основном колбочек).
Процесс накопления и токсичности следующий.
Фармакокинетика8) :
Вышеуказанная фармакокинетика объясняет, почему токсичность прогрессирует даже после прекращения приема (медленное высвобождение из тканей).
Механизм кардиотоксичности : Защелачивание лизосом кардиомиоцитов приводит к дисфункции лизосом, что может вызвать структурные заболевания сердца (кардиомиопатию, нарушения проводимости)8). HCQ структурно схож с антиаритмическими препаратами класса Ia, что создает риск удлинения интервала QT.
Было показано, что измерение концентрации ГХ в крови может помочь в индивидуальной оптимизации дозировки и предотвращении токсичности. Терапевтический диапазон составляет 750–1200 нг/мл, а при превышении 1200 нг/мл риск токсичности возрастает из-за передозировки 8). У пациентов со сниженной функцией почек концентрация в крови имеет тенденцию к повышению даже при той же пероральной дозе, и внедрение мониторинга концентрации в крови может привести к стандартизации в будущем.
Алекс и др. (2025) сообщили, что такие передовые методы, как ОКТА (оптическая когерентная томография-ангиография), адаптивная оптика (АО) и гиперспектральная визуализация, могут быть полезны для выявления ранних изменений, которые трудно обнаружить с помощью традиционной ОКТ и исследований поля зрения 6). Анализ формы волны mfERG в сочетании с ИИ (искусственным интеллектом) также обещает повысить точность раннего выявления.
Было высказано предположение, что генетические факторы могут быть вовлечены в восприимчивость к токсичности ГХ. Полиморфизмы генов RP1L1, RPGR, RPE65, CCDC66 и других могут влиять на восприимчивость 6). В будущем может стать возможной персонализированная медицина на основе генетического профиля.
Мередит и др. (2024) сообщили, что систематическая программа мониторинга ретинопатии, вызванной ГХ, выявила 16 подтвержденных случаев токсичности за два года (распространенность 1,06%), и что экономия средств за счет раннего выявления превысила затраты на реализацию программы 5). Систематический мониторинг полезен как для улучшения результатов лечения пациентов, так и для экономики здравоохранения.
Создание системы скрининга кардиотоксичности (кардиомиопатия, нарушения проводимости) у пациентов, длительно принимающих CQ/HCQ, является проблемой 8). Создание системы оценки сердца параллельно с офтальмологическим мониторингом является будущей задачей.
Обмен результатами обследований между лечащим врачом (ревматологом, дерматологом, терапевтом и др.) и офтальмологом, а также совместное принятие решений о коррекции дозы или отмене препарата важны для улучшения прогноза. У пациентов высокого риска необходимо комплексное ведение, включающее оценку функции почек и сопутствующей терапии 8, 11).
