Retinopati akibat penggunaan klorokuin (CQ) jangka panjang yang merusak makula kedua mata pertama kali dilaporkan pada tahun 1959. Di Jepang, laporan kasus dibuat pada tahun 1962, dan setelah itu banyak kasus menjadi masalah sosial hingga tahun 1975, menjadikannya salah satu dari tiga kerugian obat besar dan membatasi penggunaan CQ.
Hidroksiklorokuin (HCQ, nama dagang Plaquenil®) adalah alternatif yang lebih aman yang diperkenalkan berdasarkan pelajaran tersebut. Toksisitasnya sekitar setengah dari CQ4), dan banyak digunakan pada penyakit autoimun seperti artritis reumatoid (RA), lupus eritematosus sistemik (SLE), dan sindrom Sjögren. Di Jepang, setelah uji klinis domestik yang dipimpin oleh Perhimpunan Reumatologi dan Perhimpunan Dermatologi, obat ini mendapat persetujuan regulasi pada September 2015 untuk SLE dan lupus kulit, dan dalam beberapa tahun terakhir, jumlah pasien yang membutuhkan obat ini terus meningkat.
Seperti CQ, HCQ memiliki risiko toksisitas retina dengan penggunaan jangka panjang. Mekanisme kerja HCQ adalah terakumulasi di lisosom dan meningkatkan pH, menghambat aktivasi Toll-like receptor (TLR) untuk memberikan efek imunomodulator8). Ia juga memiliki efek anti-inflamasi, imunomodulator, dan antikoagulan4, 8).
Dengan penggunaan jangka panjang lebih dari 5 tahun, angka kejadian mencapai sekitar 0,5%. Laporan menunjukkan peningkatan menjadi sekitar 2% dalam 10 tahun dan sekitar 20% dalam lebih dari 20 tahun8, 12). Toksisitas retina biasanya ireversibel, dan deteksi dini serta penghentian obat adalah tindakan terbaik.
Seringkali tanpa gejala pada tahap awal, namun pada pemeriksaan ditemukan penurunan sensitivitas lapang pandang sentral. Pada saat gejala muncul, kerusakan retina yang signifikan seringkali sudah berlangsung.
Gejala subjektif utama adalah sebagai berikut:
Karena seringkali tanpa gejala pada tahap awal, tidak dapat dinilai hanya dari gejala subjektif. Jika Anda merasakan perubahan penglihatan warna (terutama merah), kesulitan melihat bagian sentral, kesulitan membaca, silau, atau distorsi, segera periksakan ke dokter mata. Pemeriksaan skrining rutin (lihat bagian Diagnosis dan Metode Pemeriksaan) sangat penting untuk deteksi dini toksisitas.
Temuan khas muncul tergantung pada stadium penyakit.
Temuan awal: Hilangnya refleks fovea, perubahan granular halus di makula, bercak depigmentasi. Hampir tidak ada gejala subjektif.
Temuan lanjut: Makulopati mata banteng (atrofi sirkumferensial) merupakan temuan khas. Ini adalah atrofi sirkuler epitel pigmen retina di sekitar fovea, yang tampak seperti mata banteng, sehingga dinamakan demikian. Pada tahap lebih lanjut, dapat disertai penyempitan arteri dan atrofi saraf optik.
Temuan SD-OCT: Penipisan yang dimulai dari lapisan luar (zona ellipsoid) di daerah parafoveal dapat terdeteksi sebagai perubahan awal.
Perbedaan rasial dalam pola distribusi: Terdapat pola parafoveal tipikal (umum pada orang kulit putih) dan pola perifoveal (umum pada orang Asia dan kulit hitam). Sekitar 55% orang Asia, 21% orang kulit hitam, dan 5% orang Hispanik menunjukkan pola perifoveal, sangat berbeda dengan 1,8% pada orang kulit putih10).
Komplikasi edema makula kistoid (CME): Meskipun jarang, toksisitas HCQ dapat disertai edema makula kistoid3, 10).
Hiperpigmentasi kulit: Selain temuan okular, beberapa pasien juga menunjukkan hiperpigmentasi kulit berwarna biru/abu-abu4).
Peng dkk. (2024) melaporkan seorang pasien RA berusia 65 tahun yang mengalami makulopati bull’s eye dan hiperpigmentasi kulit setelah pemberian HCQ jangka panjang (400 mg/hari selama 3 tahun)4). Lesi kulit dan okular dapat berkembang secara paralel.
Alex dkk. (2025) melaporkan serangkaian kasus pasien SLE berusia 68 tahun yang mengalami kerusakan zona ellipsoid (EZ) yang terlewatkan setelah 7 tahun pemberian HCQ (200 mg dua kali sehari)6). Meskipun menjalani skrining rutin, perubahan halus terlewatkan, sehingga diperlukan perhatian yang cukup dalam interpretasi pemeriksaan.
Toksisitas retina akibat CQ/HCQ melibatkan beberapa faktor risiko.
Tabel berikut menunjukkan durasi pemberian dan perkiraan risiko8, 12).
| Durasi Pemberian | Risiko Toksisitas |
|---|---|
| Kurang dari 5 tahun | Kurang dari 1% |
| 10 tahun | Sekitar 2% |
| Lebih dari 20 tahun | Sekitar 20% |
Dosis
Ambang HCQ: Dosis harian >5 mg/kg/hari (berat badan ideal) meningkatkan risiko11). Sebelumnya, >6,5 mg/kg/hari dianggap zona berbahaya, tetapi diperketat pada AAO 2016 menjadi HCQ >5 mg/kg/hari (berat badan ideal).
Ambang CQ: >3,0 mg/kg/hari meningkatkan risiko.
Dosis kumulatif: HCQ >1.000 g, CQ >460 g merupakan indikator risiko tinggi.
Durasi pemberian
Dalam 5 tahun: Risiko rendah <1%.
Lebih dari 20 tahun: Risiko meningkat hingga sekitar 20%8, 12). Pada pemberian jangka panjang lebih dari 5 tahun, mencapai sekitar 0,5%.
Gangguan fungsi ginjal
eGFR<60: Penurunan ekskresi ginjal menyebabkan peningkatan konsentrasi HCQ dalam darah dan meningkatkan risiko toksisitas8).
Pasien dengan penyakit ginjal memerlukan pemantauan yang sangat hati-hati.
Faktor risiko lainnya
Obesitas: Dosis dianjurkan berdasarkan berat badan ideal, bukan berat badan aktual8).
Penggunaan tamoksifen bersamaan: Risiko toksisitas retina aditif.
Usia lanjut dan gangguan fungsi hati: Mempengaruhi metabolisme dan ekskresi, sehingga kadar obat dalam darah cenderung meningkat.
Penyakit retina dan makula yang sudah ada sebelumnya: Menyulitkan penilaian toksisitas.
Risiko toksisitas kurang dari 1% dalam 5 tahun pertama pengobatan, tetapi meningkat menjadi sekitar 2% setelah 10 tahun, dan sekitar 20% setelah 20 tahun8, 12). Penting untuk menjaga dosis ≤5 mg/kg/hari (berat badan ideal)11), melakukan pemeriksaan fungsi ginjal secara teratur, dan menghindari penggunaan bersamaan dengan tamoksifen.
Untuk mendiagnosis toksisitas retina akibat CQ/HCQ, direkomendasikan skrining dengan kombinasi beberapa modalitas.
Pemeriksaan dasar (baseline): Dilakukan sebelum memulai HCQ atau dalam tahun pertama setelah mulai. Menentukan nilai dasar sebelum pengobatan sangat penting untuk evaluasi selanjutnya.
Waktu memulai skrining rutin: Setahun sekali mulai 5 tahun setelah awal pengobatan. Pada pasien dengan faktor risiko (gangguan fungsi ginjal, dosis tinggi, penggunaan tamoksifen bersamaan, dll.), skrining dimulai lebih awal. Jika tidak ada faktor risiko, cukup setahun sekali; jika ada faktor risiko, interval yang lebih pendek dianjurkan. Penting untuk memperkuat kerja sama antara dokter peresep (reumatologi/dermatologi) dan dokter mata11).
SD-OCT
Penghancuran pita elipsoid (EZ): Temuan abnormal paling awal. Ditandai dengan penipisan yang dimulai dari lapisan luar parafovea.
Tanda piring terbang: Temuan khas yang dapat dikonfirmasi dengan OCT 6, 7). Periksa seluruh kubus makula dengan pemindaian vertikal dan radial 10).
Lapangan pandang 10-2
Pemeriksaan lapangan pandang sentral (Humphrey 10-2): Skrining terpenting. Mendeteksi skotoma parafoveal (2-6 derajat) 6, 10).
Perhatian untuk populasi Asia: Pada orang Asia dan kulit hitam dengan banyak tipe fovea perifer, lapangan pandang 24-2/30-2 mungkin juga diperlukan 6, 10).
FAF (Autofluoresensi Fundus)
Awal: Muncul sebagai area hiperautofluoresensi.
Progresi: Seiring memburuknya disfungsi metabolik RPE, berubah menjadi hipoautofluoresensi. Akurasi diagnostik ditingkatkan dengan kombinasi OCT.
mfERG dan FA
Elektroretinografi multifokal (mfERG): Menangkap perubahan fungsional secara elektrofisiologis sebagai penurunan amplitudo parafoveal.
Elektroretinografi lapangan penuh: Mengevaluasi fungsi batang dan kerucut secara keseluruhan. Kombinasi dengan analisis AI diharapkan 6).
Angiografi fluorescein (FA): Terbukti berguna pada kasus lanjut.
Sensitivitas dan spesifisitas lapangan pandang 10-2 berdasarkan warna target adalah sebagai berikut 2).
| Indikator | Target merah | Target putih |
|---|---|---|
| Sensitivitas | 91% | 78% |
| Spesifisitas | 57% | 84% |
Centner dkk. (2024) melaporkan kasus di mana toksisitas HCQ terdeteksi hanya melalui perubahan lapang pandang tanpa kelainan jelas pada OCT atau pemeriksaan lapang pandang 2). Hanya menggunakan lapang pandang target putih standar dapat menyebabkan kasus terlewatkan, dan ada manfaat menggabungkan target merah.
Diagnosis banding ditunjukkan di bawah. Untuk membedakan penyakit yang menyebabkan atrofi sirkular makula pada kedua mata, observasi mata rutin sebelum pemberian obat sangat penting, dan kolaborasi antara dokter peresep dan dokter mata dianjurkan.
| Diagnosis banding | Poin pembeda |
|---|---|
| Distrofi kerucut | Herediter, progresif lambat |
| Penyakit Stargardt (distrofi makula) | Onset muda, koroid senyap |
| Degenerasi makula terkait usia tipe atrofi | Drusen, terkait usia |
| Retinopati autoimun | Progresif cepat / Antibodi anti-retina |
| Korioretinopati serosa sentral | Unilateral / Riwayat SRF |
| Retinopati kristalin (mutasi gen CYP4V2) | Endapan kristal di tepi kornea / Tes genetik |
| Retinopati tamoksifen | Riwayat penggunaan tamoksifen / Endapan kristal makula |
Ahn dkk. (2025) melaporkan kasus di mana riwayat korioretinopati serosa sentral (CSCR) memberikan gambaran yang sangat mirip dengan toksisitas HCQ 7). Pada pasien SLE yang menggunakan HCQ, riwayat CSCR mempersulit diagnosis banding.
Pandit dkk. (2022) melaporkan keterlambatan deteksi toksisitas HCQ yang terutama perifoveal pada pasien keturunan Dominika 10). Mereka menyimpulkan bahwa lapang pandang 10-2 standar dan OCT perifoveal saja dapat melewatkan toksisitas perifoveal, sehingga diperlukan pemindaian vertikal penuh dan pemeriksaan lapang pandang yang lebih luas.
Lakukan pemeriksaan dasar sebelum atau dalam satu tahun pertama setelah memulai HCQ. Setelah itu, lanjutkan skrining tahunan mulai tahun kelima 11). Pada pasien dengan faktor risiko seperti gangguan ginjal, penggunaan tamoksifen bersamaan, atau dosis tinggi, mulailah lebih awal. Kombinasi SD-OCT dan lapang pandang 10-2 (pertimbangkan 24-2/30-2 pada pasien Asia) direkomendasikan.
Hentikan CQ/HCQ segera setelah tanda pertama toksisitas terdeteksi. Namun, karena obat ini sangat lipofilik dan terakumulasi di jaringan, eliminasinya dari tubuh lambat. Toksisitas dapat terus memburuk meskipun obat dihentikan. Deteksi dini dan penghentian dini adalah kunci untuk mempertahankan penglihatan.
Hipolito-Fernandes dkk. (2021) melaporkan seorang pasien berusia 43 tahun yang menerima HCQ selama 20 tahun (400 mg/hari) untuk SLE 9). Toksisitas terus berkembang bahkan setelah penghentian, dan terjadi komplikasi retinopati serosa sentral non-eksudatif. Pada kasus penggunaan jangka panjang, perhatian juga diperlukan terhadap perjalanan setelah penghentian.
Untuk pencegahan toksisitas, manajemen terencana sebelum memulai pengobatan sangat penting.
Untuk pengobatan edema makula kistoid yang menyertai toksisitas HCQ, secara tradisional telah dicoba tetes steroid, OAINS, dan inhibitor karbonat anhidrase (CAI). Namun, ada kasus yang tidak merespons.
Mathai dkk. (2024) menggunakan implan deksametason intravitreal (Ozurdex®) pada 3 kasus edema makula kistoid akibat toksisitas HCQ dan mengonfirmasi efektivitasnya pada semua kasus 3). Kasus yang tidak responsif terhadap triamsinolon atau bevacizumab juga merespons, sehingga menjadi pilihan baru yang menjanjikan.
Pada pasien SLE yang menerima HCQ, AIR dapat terjadi atau menyertai. Jika dicurigai AIR penyerta, triamsinolon sub-Tenon (30–40 mg) merupakan pilihan 1).
Ma dkk. (2023) melaporkan bahwa HCQ menyebabkan kematian sel pada sel RPE pada pasien SLE, yang mengarah pada produksi autoantibodi retina dan terjadinya AIR 1). Perhatian diperlukan terhadap kondisi patologis gabungan di mana AIR dan toksisitas HCQ hidup berdampingan.
Keratopati akibat HCQ (kekeruhan kornea berbentuk pusaran) sepenuhnya reversibel dan akan menghilang setelah penghentian obat.
Secara umum, toksisitas retina akibat CQ/HCQ bersifat ireversibel. Meskipun obat dihentikan, fotoreseptor dan RPE yang telah rusak tidak akan pulih. Selain itu, karena eliminasi yang lambat setelah penghentian, toksisitas dapat terus berkembang untuk beberapa waktu 9). Deteksi dini dan penghentian dini adalah strategi terbaik untuk mempertahankan penglihatan. Perlu dicatat bahwa keratopati (kekeruhan kornea berbentuk pusaran) sepenuhnya reversibel dan akan menghilang setelah penghentian.
Rincian mekanisme masih belum sepenuhnya dipahami, tetapi jalur berikut diduga. Obat berikatan dengan melanin dan diambil oleh sel yang mengandung melanin (melanosit) di RPE dan koroid, menyebabkan kerusakan lisosom dan gangguan fungsi enzim serta metabolisme. Akibatnya, terjadi kerusakan sekunder pada fotoreseptor (terutama sel kerucut).
Proses akumulasi dan toksisitas adalah sebagai berikut:
Farmakokinetik8):
Farmakokinetik di atas menjelaskan mengapa toksisitas berlanjut bahkan setelah penghentian obat (pelepasan lambat dari jaringan).
Mekanisme kardiotoksisitas: Alkalinisasi lisosom di sel otot jantung menyebabkan disfungsi lisosom, yang dapat menyebabkan penyakit jantung struktural (kardiomiopati dan gangguan konduksi)8). HCQ secara struktural mirip dengan obat antiaritmia kelas Ia, dan juga berisiko memperpanjang interval QT.
Pengukuran konsentrasi HCQ dalam darah telah terbukti berpotensi membantu optimalisasi dosis individu dan pencegahan toksisitas. Rentang terapi adalah 750–1.200 ng/mL, dan kadar >1.200 ng/mL meningkatkan risiko toksisitas sebagai rentang over-terapi 8). Pada pasien dengan penurunan fungsi ginjal, konsentrasi darah cenderung meningkat dengan dosis oral yang sama, dan pengenalan pemantauan konsentrasi darah dapat mengarah pada standarisasi di masa depan.
Alex dkk. (2025) melaporkan bahwa modalitas canggih seperti OCTA (angiografi tomografi koherensi optik), optik adaptif (AO), dan pencitraan hiperspektral mungkin berguna dalam mendeteksi perubahan awal yang sulit dideteksi dengan OCT konvensional dan tes lapangan pandang 6). Analisis bentuk gelombang mfERG yang dikombinasikan dengan AI (kecerdasan buatan) juga diharapkan dapat meningkatkan akurasi deteksi dini.
Telah ditunjukkan bahwa faktor genetik mungkin terlibat dalam kerentanan terhadap toksisitas HCQ. Polimorfisme gen seperti RP1L1, RPGR, RPE65, dan CCDC66 dapat mempengaruhi kerentanan 6). Di masa depan, pengobatan yang dipersonalisasi berdasarkan profil genetik mungkin menjadi kenyataan.
Meredith dkk. (2024) melaporkan bahwa program pemantauan retinopati HCQ sistematis mendeteksi 16 kasus toksisitas pasti selama 2 tahun (prevalensi 1,06%), dan penghematan biaya dari deteksi dini melebihi biaya pelaksanaan program 5). Pemantauan sistematis bermanfaat baik dalam hal perbaikan hasil pasien maupun ekonomi kesehatan.
Pengembangan sistem skrining untuk toksisitas jantung (kardiomiopati, gangguan konduksi) pada pasien yang menerima CQ/HCQ jangka panjang merupakan tantangan 8). Membangun sistem untuk melakukan evaluasi jantung secara paralel dengan pemantauan oftalmologis adalah tugas di masa depan.
Dokter peresep (reumatologi, dermatologi, penyakit dalam, dll.) dan dokter mata perlu berbagi temuan pemeriksaan dan bersama-sama memutuskan penyesuaian dosis atau penghentian obat. Pada pasien berisiko tinggi, diperlukan manajemen komprehensif yang mencakup fungsi ginjal dan obat-obatan yang digunakan bersamaan 8, 11).
