Albinismo oculocutaneo (albinismo oculare)

Punti chiave a colpo d’occhio

L’albinismo oculocutaneo (OCA) e l’albinismo oculare (OA) sono un gruppo di malattie ereditarie caratterizzate da una riduzione congenita della produzione di melanina, che causa una mancanza di pigmento negli occhi e nella pelle.
L’OCA è una malattia autosomica recessiva caratterizzata da un’ampia ipopigmentazione di pelle, capelli e occhi, mentre l’OA è una malattia recessiva legata all’X limitata ai sintomi oculari.
I quattro tipi OCA1-4 (geni responsabili rispettivamente TYR, OCA2, TYRP1, SLC45A2) e OA1 (GPR143) sono i più noti.
I tre sintomi principali sono nistagmo, fotofobia e riduzione dell’acuità visiva; all’OCT si osserva assenza della depressione foveale (ipoplasia maculare).
Non esiste una terapia curativa; la gestione si basa sulla correzione refrattiva, lenti filtranti e cure per ipovedenti.
È una malattia non progressiva e il nistagmo tende a diventare meno evidente con la crescita.

1. Cos’è l’albinismo oculocutaneo (albinismo oculare)?

L’albinismo oculocutaneo (OCA) e l’albinismo oculare (OA) sono termini generici per un gruppo di malattie ereditarie caratterizzate da una riduzione congenita della produzione di melanina, che porta a una depigmentazione della pelle, dei capelli e degli occhi.

I due tipi principali sono: (1) OCA, con depigmentazione diffusa di pelle, capelli e occhi (ereditarietà autosomica recessiva), e (2) OA, con sintomi limitati agli occhi (ereditarietà recessiva legata all’X).

L’OCA è ulteriormente classificato in diversi tipi in base al gene responsabile; il più frequente è l’OCA2 (mutazione del gene OCA2), il più grave è l’OCA1 (mutazione del gene TYR). L’OA1 si manifesta nei pazienti di sesso maschile, mentre le madri portatrici di solito non presentano sintomi oculari, ma reperti a mosaico caratteristici del fondo oculare possono essere indicativi per la diagnosi.

Tra le forme sindromiche di albinismo sono noti la sindrome di Chédiak-Higashi (con immunodeficienza) e la sindrome di Hermansky-Pudlak (con tendenza al sanguinamento), che richiedono attenzione alle complicanze sistemiche.

2. Classificazione

Tipo	Gene causale	Modalità di trasmissione	Caratteristiche principali
OCA1a	TYR (attività tirosinasi nulla)	AR	Forma più grave. Pelle, capelli e occhi completamente privi di pigmento.
OCA1b	TYR (ridotta attività della tirosinasi)	AR	Con l’età viene prodotta una piccola quantità di melanina
OCA2	OCA2	AR	Il più frequente. Comune nelle persone di origine africana
OCA3	TYRP1	AR	Comune nelle persone di origine africana. Colorito cutaneo rossastro
OCA4	SLC45A2	AR	Relativamente comune nelle persone di origine dell’Asia orientale
OA1	GPR143	XLR	Solo sintomi oculari. Si manifesta nei maschi. Reperti a mosaico nel fondo oculare della madre.

Le anomalie oculari comuni a tutti i tipi includono nistagmo, fotofobia, riduzione dell’acuità visiva, ipoplasia maculare e aumento della trasparenza dell’iride. Nell’OCA i reperti di depigmentazione del fondo oculare sono gravi e la trasparenza dell’iride è marcatamente aumentata. Nell’OA i reperti di depigmentazione retinica sono relativamente lievi.

3. Principali sintomi e reperti clinici

Triade principale

Nistagmo: Nistagmo pendolare o a scatto compare fin dall’infanzia
Fotofobia: abbagliamento intenso dovuto all’aumento della diffusione della luce
Riduzione dell’acuità visiva: dipende dal grado di ipoplasia maculare, l’acuità visiva corretta varia da 0,1 a 0,5 con grandi differenze individuali.

Reperti del fondo oculare

Il fondo albinoide è caratteristico. A causa della mancanza di melanina nell’epitelio pigmentato retinico, aumenta la trasparenza dei vasi coroideali, e l’intero fondo appare di colore rosso-arancio. Nell’OCA la depigmentazione è marcata, mentre nell’OA è relativamente lieve.

Ipoplasia foveale (foveal hypoplasia): La differenziazione della fovea nel periodo embrionale richiede melanina o segnali dall’EPR; in caso di carenza, la differenziazione e la formazione della fovea non si completano. All’OCT si osserva assenza della depressione foveale (foveal pit), e all’angiografia con fluoresceina si ha scomparsa o riduzione dell’area avascolare perimaculare (FAZ).

Traslucenza dell’iride

Nell’OCA anche l’iride è ipopigmentata, quindi la luce laterale traspare come attraverso la pupilla (aumentata traslucenza dell’iride). Nell’OA le alterazioni della traslucenza dell’iride sono lievi.

Reperti ERG

Nell’OA1 l’ERG è generalmente normale. Nei tipi con miopia elevata, l’ERG può mostrare reperti simili a quelli della cecità notturna stazionaria incompleta.

Fondo a mosaico nelle portatrici di OA1

Nelle portatrici di OA1 (madri) si può osservare un fondo oculare a mosaico con alternanza di depigmentazione e iperpigmentazione a chiazze nella retina periferica. Questo è un segno importante per la diagnosi di portatrice nella madre.

4. Cause e fattori di rischio

Anomalia della via di sintesi della melanina

La via di sintesi della melanina è: tirosina → DOPA → dopachinone → melanina, e la tirosinasi (TYR) funge da enzima limitante la velocità.

OCA1: Deficit o riduzione dell’attività di TYR (tirosinasi) → scomparsa completa o parziale della produzione di melanina
OCA2: Anomalia funzionale della proteina OCA2 (regolazione del pH dei melanosomi) → ridotta sintesi di melanina
OCA3: anomalia di TYRP1 (proteina 1 associata alla tirosinasi)
OCA4: anomalia di SLC45A2 (trasportatore di membrana del melanosoma)
OA1: anomalia di GPR143 (recettore accoppiato a proteine G 143) → gigantismo dei melanosomi (macromelanosomi)

Rischio genetico

Nell’OCA (autosomico recessivo), se entrambi i genitori sono portatori, la probabilità di trasmissione al figlio è del 25% (1 su 4). Nell’OA1 (recessivo legato all’X), il 50% dei maschi nati da madre portatrice sviluppa la malattia, mentre le femmine rimangono generalmente portatrici.

5. Diagnosi e metodi di esame

Punti chiave della diagnosi clinica

La combinazione di fondo oculare albinoide, nistagmo, fotofobia e aumentata traslucenza dell’iride fa sospettare clinicamente la malattia.

Esami principali

OCT (tomografia a coerenza ottica): L’assenza della depressione foveale è utile per confermare l’ipoplasia maculare. L’ipoplasia maculare è caratteristica di questa malattia e costituisce un criterio diagnostico.

Angiografia con fluoresceina: Può confermare la scomparsa o la riduzione della zona avascolare perimaculare.

VEP (potenziali evocati visivi): Utili per rilevare il chiasmal misrouting (incrocio eccessivo delle fibre nervose al chiasma ottico). Normalmente, le fibre nervose della retina temporale proiettano al corpo genicolato laterale ipsilaterale, ma nell’albinismo si incrociano eccessivamente. I VEP mostrano un’asimmetria caratteristica con una grande risposta sul lato occipitale controlaterale all’occhio stimolato. Questa è anche la causa del disturbo della visione stereoscopica.

ERG: Normale nell’OA1, utile per la diagnosi differenziale.

Test genetico: Ricerca di mutazioni nei geni responsabili di OCA1-4 (TYR, OCA2, TYRP1, SLC45A2) e OA1 (GPR143).

Diagnosi di portatore (OA1): Esaminare il fondo oculare della madre per confermare la presenza di aree di depigmentazione e macchie pigmentarie a mosaico.

Diagnosi differenziale

Sindrome di Waardenburg: malattia autosomica dominante (anomalie dei geni PAX3 e MITF) caratterizzata da eterocromia dell’iride (colore diverso dei due occhi), anomalie pigmentarie generalizzate e sordità. Il fondo oculare mostra una lieve depigmentazione, ma l’assenza di ipoplasia maculare la distingue dall’albinismo.

6. Trattamenti standard

Nessuna terapia curativa

Attualmente non esiste una terapia curativa consolidata per l’albinismo oculocutaneo o l’albinismo oculare. L’obiettivo della gestione è massimizzare la funzione visiva residua e migliorare la qualità della vita.

Correzione refrattiva

La correzione appropriata di miopia e astigmatismo è l’intervento terapeutico più importante. Nell’infanzia è necessaria una prescrizione precoce di occhiali adeguati per prevenire l’ambliopia.

Trattamento dell’ambliopia

In caso di differenza visiva monoculare, si esegue un trattamento per l’ambliopia (occlusione dell’occhio sano).

Lenti filtranti

Per la fotofobia, sono utili occhiali filtranti (lenti che tagliano specifiche lunghezze d’onda) o occhiali da sole. Si consiglia l’uso sia in ambienti interni che esterni.

Gestione del nistagmo

L’intervento chirurgico (chirurgia dei muscoli extraoculari) non è generalmente indicato. In caso di posizione anomala della testa (torcicollo compensatorio), si può prendere in considerazione l’uso di occhiali prismatici o la chirurgia dei muscoli extraoculari per alleviare il nistagmo.

Cure per ipovisione

Utilizzare attivamente ausili visivi come lenti di ingrandimento, ingranditori per lettura e tablet. È importante anche ottimizzare l’illuminazione (uso di illuminazione indiretta, accorgimenti per ridurre l’abbagliamento). In età scolare, l’adattamento dell’ambiente educativo (disposizione dei posti a sedere, materiali ingranditi, regolazione della dimensione del carattere) è direttamente collegato al supporto all’apprendimento.

Gestione della pelle

Nell’OCA, la capacità di protezione dai raggi UV è notevolmente ridotta a causa della mancanza di melanina nella pelle. È necessario utilizzare quotidianamente una crema solare con un alto fattore di protezione solare, indossare cappello e maniche lunghe e sfruttare l’ombra. Occorre prestare attenzione all’aumento del rischio di cancro della pelle.

Consulenza genetica

È importante fornire informazioni genetiche alla famiglia in base alla modalità di trasmissione (AR o XLR).

7. Fisiopatologia e meccanismo dettagliato

Via di sintesi della melanina e anomalie di ciascun tipo

La melanina viene prodotta in vescicole chiamate melanosomi all’interno dei melanociti. La tirosinasi (TYR) funge da enzima limitante la velocità e converte la tirosina in DOPA, poi in dopachinone e infine in eumelanina (nero-marrone) o feomelanina (giallo-rosso).

Nell’OCA1a la tirosinasi è completamente non funzionante, quindi la melanina non viene prodotta (albinismo completo). Nell’OCA1b l’attività della tirosinasi è solo ridotta, producendo una piccola quantità di melanina (albinismo incompleto). La proteina OCA2 nell’OCA2 è coinvolta nella regolazione del pH interno del melanosoma, e la sua perdita di funzione riduce indirettamente l’attività della tirosinasi. SLC45A2 nell’OCA4 è un trasportatore della membrana del melanosoma, necessario per l’apporto di cofattori per la sintesi dei pigmenti.

Effetto sull’epitelio pigmentato retinico

La carenza di melanina nell’epitelio pigmentato retinico (RPE) aumenta la diffusione della luce e riduce la qualità visiva. Normalmente, la melanina nera dell’RPE assorbe la luce e riduce il rumore di fondo, ma nell’albinismo questa funzione è compromessa.

Meccanismo dell’ipoplasia maculare

La differenziazione della fovea nel periodo embrionale richiede la melanina dell’EPR e le molecole di segnale prodotte dall’EPR. Una carenza di pigmento porta a un segnale insufficiente, impedendo il completamento della depressione foveale (ipoplasia foveale). L’assenza della depressione foveale all’OCT ne è la conseguenza.

Chiasmal misrouting (decussazione anomala al chiasma ottico)

Normalmente, circa il 40% delle fibre del nervo ottico provenienti dalla retina temporale non decussa al chiasma e proietta al corpo genicolato laterale ipsilaterale. Nell’albinismo, questa percentuale diminuisce, causando una decussazione eccessiva. Di conseguenza, i campi visivi corrispondenti dei due occhi non vengono proiettati allo stesso corpo genicolato laterale, compromettendo la correlazione binoculare alla base della visione stereoscopica. L’asimmetria dei VEP riflette questa anomalia neuroanatomica.

Anomalia dei melanosomi nell’OA1

La perdita di funzione di GPR143 (recettore accoppiato a proteine G) causa un gigantismo dei melanosomi (macromelanosomi). I macromelanosomi possono essere osservati al microscopio elettronico o all’esame del fondo oculare, fornendo un indizio istologico e di imaging per la diagnosi di OA1.

8. Prognosi e decorso

L’albinismo oculocutaneo e l’albinismo oculare sono malattie non progressive. La gravità del deficit visivo varia a seconda del tipo: l’OCA1a è il più grave (acuità visiva corretta spesso inferiore a 0,1), mentre l’OCA2 e l’OA1 possono essere leggermente migliori.

Il nistagmo tende a diventare meno evidente con la crescita. La vista stessa raramente migliora significativamente, ma con un’adeguata cura per l’ipovisione è possibile sfruttare al massimo la funzione visiva residua.

Negli albinismi sindromici (sindrome di Chédiak-Higashi, sindrome di Hermansky-Pudlak), complicanze sistemiche come immunodeficienza e tendenza al sanguinamento influenzano la prognosi, quindi è importante la collaborazione con pediatria e medicina interna.

Q Quanto può migliorare la vista dei bambini con albinismo?

L’acuità visiva corretta varia da circa 0,1 a 0,5 a seconda del grado di ipoplasia maculare. Non esiste una terapia curativa, ma con un’adeguata correzione refrattiva e cure per l’ipovisione è possibile sfruttare al massimo la vista residua. Il nistagmo tende a diminuire con la crescita, il che può migliorare l’aspetto della vista.

Q Come distinguere l'albinismo oculare (OA) dall'albinismo oculocutaneo (OCA)?

L’OCA comporta un’ampia ipopigmentazione di pelle, capelli e occhi, mentre l’OA è limitata agli occhi. L’OA è recessiva legata all’X, e macchie di depigmentazione a mosaico nel fondo periferico della madre portatrice sono un indizio diagnostico. La conferma si ottiene rilevando mutazioni GPR143.

Q Cosa bisogna tenere d'occhio nella vita quotidiana per l'albinismo?

L’uso regolare di occhiali da sole (per la fotofobia), la protezione UV (crema solare, cappello) e l’ottimizzazione dell’illuminazione interna sono importanti. Gli ausili per ipovisione come lenti d’ingrandimento e ingranditori per lettura sono utili. In età scolare, sono necessari adattamenti dell’ambiente educativo (disposizione dei posti, materiali ingranditi). La protezione UV quotidiana è anche cruciale per ridurre il rischio di cancro della pelle.

Riferimenti

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