시신경 위축
빈도: MERRF 환자의 39%(Hirano 등 13/36예), m.8344A>G 변이 보인자 전체에서는 10%(Altmann 등 34예)1)
소견: 양측성·대칭적인 시신경 유두 창백1). 유전학적으로 확인된 소아·청년 성인 7예 중 6예(85.7%)에서 시신경 위축을 보였다는 보고도 있습니다.
주목점: 시각적으로 무증상인 환자 3예 전례에서 RNFL·황반 GCC 얇아짐이 검출되었습니다.
MERRF 증후군의 신경안과적 임상 양상
한눈에 보는 포인트
섹션 제목: “한눈에 보는 포인트”1. MERRF 증후군의 신경안과적 임상 양상
섹션 제목: “1. MERRF 증후군의 신경안과적 임상 양상”적색 너덜너덜 섬유를 동반한 근간대성 간질(MERRF)은 미토콘드리아 DNA 돌연변이로 인한 드문 다계통 미토콘드리아 질환입니다. ICD-10에서는 E88.4(미토콘드리아 대사 장애)로 분류됩니다.
유전학적 배경
섹션 제목: “유전학적 배경”MERRF의 약 80%는 MT-TK 유전자의 m.8344A>G 점돌연변이에 의해 발생합니다5). 이 돌연변이는 tRNA 리신의 기능 이상을 초래하여 산화적 인산화에 필요한 단백질 조립을 손상시킵니다1). 다른 원인 돌연변이로는 m.8356T>C, m.8363G>A, m.3243A>G 등이 보고되었습니다5). MT-TC 유전자의 새로운 돌연변이(m.5820C>A)도 보고되었습니다2).
유전성인 경우 거의 모계 유전의 형태를 취합니다. 미토콘드리아 뇌근병증의 대표적인 질환으로는 만성 진행성 외안근마비(CPEO), MELAS, MERRF의 세 가지가 있으며, MELAS가 가장 흔합니다.
MERRF의 유병률은 약 10만 명당 1명 이하로 추정됩니다. 발병 연령의 평균은 45세로 알려져 있지만5), 유아기 초기에 간질 발작으로 발병하는 사례도 있습니다. m.8344A>G 변이 보인자의 92.3%가 간질을 발병한다는 보고가 있습니다4).
헤테로플라스미(동일 세포 내 돌연변이형과 야생형 mtDNA의 혼재 비율)의 정도에 따라 임상 표현이 크게 다릅니다1)3). 변이량이 낮은 경우 중추신경계 증상이 없는 경증형도 있을 수 있습니다. 4세대에 걸쳐 중추신경계 임상 증상을 보이지 않은 가계도 보고되었습니다3).
Q
MERRF는 어떻게 유전되나요?
A
미토콘드리아 DNA는 어머니로부터만 유전되므로 모계 유전의 형태를 취합니다. 변이형 mtDNA의 비율(이질성)은 개인 및 조직마다 다르며 임상 증상의 중증도를 결정합니다. 자세한 내용은 “원인 및 위험 요인” 항목을 참조하십시오.
2. 주요 증상 및 임상 소견
섹션 제목: “2. 주요 증상 및 임상 소견”
P P Rath, S Jenkins, M Michaelides et al. Characterisation of the macular dystrophy in patients with the A3243G mitochondrial DNA point mutation with fundus autofluorescence. The British Journal of Ophthalmology. 2008 Jan 22; 92(5):623. Figure 2. PMCID: PMC2569141. License: CC BY.
1994년부터 2001년까지의 환자 데이터를 기반으로 한 MERRF 증후군의 주요 증상 및 임상 소견
자각 증상
섹션 제목: “자각 증상”MERRF의 고전적 4징후는 미오클로누스, 전신 발작, 운동실조, 근생검에서의 적색 파쇄섬유입니다. 신경안과 영역에서는 다음과 같은 증상이 주 호소입니다.
- 시력 저하: 시신경 위축에 따라 진행성으로 발생합니다. 양측성, 대칭성인 경우가 많습니다.
- 미오클로누스: 불수의적인 빠른 근수축과 이완으로, 보통 1~2초 지속됩니다5). 빛 자극으로 유발될 수 있습니다2).
- 간질 발작：근간대성 발작이 가장 많지만, 전신 강직간대 발작, 부분 발작, 결신 발작 등도 보고됨5).
- 소뇌 실조：운동 실조 및 구음 장애가 진행성으로 나타남4).
- 감각 신경성 난청：높은 빈도로 동반됨.
- 말초 저림：말초 신경병증에 따른 원위부 우세 감각 장애2).
- 근력 약화 및 쉽게 피로함：근병증에 의함4).
임상 소견（신경안과적 소견）
섹션 제목: “임상 소견（신경안과적 소견）”MERRF에 동반되는 주요 신경안과적 소견은 시신경 위축/시신경병증, 안근 마비, 안검 하수, 색소성 망막증, 안진의 5가지이다.
안근마비·안검하수
망막증·안진
색소성 망막증: 24예 중 4예(16.7%, Mancuso 등). 7예 중 1예의 망막 이영양증(Grönlund 등).
안진: 7예 중 1예(Grönlund 등).
Q
시력이 정상이어도 시신경에 이상이 있을 수 있나요?
A
시각적으로 무증상인 환자에서도 OCT 검사로 망막신경섬유층이나 황반부 신경절세포복합체의 얇아짐이 검출됩니다. 잠재적인 망막 신경세포 소실을 반영하며, 정기적인 안과 추적이 권장됩니다.
전신 소견
섹션 제목: “전신 소견”- 적색 술래 섬유: m.8344A>G 변이의 96%에서 근생검으로 확인됨1).
- 다발성 지방종: 3~32.4%로 보고에 따라 차이가 있음1). 높은 이질성과 지방종 크기의 연관성이 지적됨1).
- 심근병증·당뇨병·갑상선기능저하증: 다기관 장애의 일환으로 합병됨5).
- 젖산산증: 뇌척수액 젖산 수치 상승이 관찰됨2).
- 지적 장애·치매: 진행된 경우에 나타남.
3. 원인과 위험 요인
섹션 제목: “3. 원인과 위험 요인”MERRF의 원인은 미토콘드리아 DNA(mtDNA)의 돌연변이입니다.
- MT-TK 유전자의 m.8344A>G 돌연변이: 가장 빈도가 높으며 전체 증례의 약 80%를 차지함5). tRNA 리신의 구조 이상을 유발하여 산화적 인산화에 필요한 단백질 합성을 방해함1).
- 기타 mtDNA 돌연변이: m.8356T>C, m.8363G>A, m.3243A>G, m.3255G>A, MT-TC 유전자의 m.5820C>A 등2)5).
- 모계 유전: mtDNA는 어머니로부터만 유전되므로 발병 가계에서는 모계 가족에게만 전파됨.
- 이질성과 역치 효과: 변이형 mtDNA의 비율이 조직 특이적 역치를 초과하면 생화학적 이상이 나타납니다3). 골격근의 역치는 변이량 60~90%로 추정되며, 야생형 mtDNA가 약 15% 남아 있으면 번역이나 COX 활성이 거의 정상으로 회복됩니다3).
- 핵 내 수식 유전자: mtDNA의 분리 및 복제에 영향을 미쳐 조직 간 변이량 분포를 조절하는 인자의 존재가 시사됩니다3).
4. 진단 및 검사 방법
섹션 제목: “4. 진단 및 검사 방법”임상적 진단 기준
섹션 제목: “임상적 진단 기준”MERRF 진단에는 다음 4가지 임상적 특징(고전적 4징후)이 사용됩니다.
- 근경련(미오클로누스)
- 전신 발작
- 운동실조
- 근생검에서 적색 보풀 섬유
분자유전학적 검사
섹션 제목: “분자유전학적 검사”확진을 위해서는 분자유전학적 검사가 필수적이다. 환자의 80% 이상에서 m.8344A>G 변이가 확인된다5).
- 검체: 혈액, 소변, 근육에서 DNA 추출
- 방법: PCR-RFLP법을 이용한 헤테로플라스미 정량3)
- 주의점: 일반적으로 소변의 헤테로플라스미가 혈액보다 높은 값을 보인다3)
근생검
섹션 제목: “근생검”Gomori trichrome 변법으로 적색 보풀 모양 섬유를 확인한다. SDH 강염색, COX 결핍 섬유를 인정한다. COX-SDH 이중염색에서는 COX 결핍 섬유가 약 5%에서 관찰된다2). 전자현미경에서는 근초막하의 미토콘드리아 이상 증식·신장이 관찰된다2).
신경생리학적 검사
섹션 제목: “신경생리학적 검사”- 신경전도검사: 감각성 신경병증 패턴을 보인다2)
- 뇌파(EEG): 광과민성을 인정한다. 거대 체성감각유발전위(SEP 90μV, 정상 <10μV)가 특징적이다2)
- 근전도: 원위 하지에서 근원성 변화2)
영상 검사
섹션 제목: “영상 검사”- 뇌MRI: 소뇌 위축, 치상핵의 신호 변화를 인정할 수 있다2). 보통은 정상인 경우도 많다1)
- MR 분광법: 젖산 피크가 종종 검출됨1)
안과 검사
섹션 제목: “안과 검사”- 광간섭단층촬영(OCT): 망막신경섬유층·망막신경절세포복합체의 얇아짐이 무증상 환자에서도 검출 가능1)
- 안저 검사: 시신경 유두 창백1)
뇌척수액 검사
섹션 제목: “뇌척수액 검사”젖산 19 mg/dL(정상 4.217.0), 피루브산 1.2 mg/dL(정상 0.30.9)의 경미한 상승2).
미토콘드리아 호흡사슬 효소 활성
섹션 제목: “미토콘드리아 호흡사슬 효소 활성”골격근의 complex IV 활성이 대조군의 55~69%로 감소2).
감별 진단
섹션 제목: “감별 진단”MERRF는 진행성 간대성 근경련성 간질(PME)의 한 유형으로, 다음 질환들과의 감별이 중요합니다.
| 질환 | 감별 포인트 |
|---|---|
| 청소년 간대성 근경련성 간질(JME) | 인지 기능 저하 및 운동 실조의 진행이 없으며 예후가 양호함 |
| 라포라병(Lafora disease) | 피부 생검에서 라포라 소체(Lafora body) 양성 |
| Unverricht-Lundborg병 | CSTB 유전자 변이, 진행이 느림 |
| 신경 세로이드 리포푸신증 | 망막 변성이 현저함, 효소 결핍 |
초기에는 JME로 오진되기 쉬우며, 운동실조나 인지 기능 저하의 진행 등 전신적 동반 증상이 PME의 감별에 유용하다1).
5. 표준적 치료법
섹션 제목: “5. 표준적 치료법”MERRF에 대한 근치적 치료법은 현재 존재하지 않는다. 치료는 대증 요법이 중심이며, 간질 관리와 전신 지지 요법을 결합한 다진료과적 접근이 기본이 된다.
간질 치료
섹션 제목: “간질 치료”미오클로누스 간질에는 레베티라세탐이 가장 효과적인 것으로 알려져 있습니다5).
- 레베티라세탐+클로나제팜 병용 요법: 17명의 MERRF 환자를 대상으로 한 연구에서 단독 요법에서 병용 요법으로 전환한 12명 모두에서 개선이 확인되었습니다. 인지 기능 및 협응 운동의 개선도 보고되었습니다5).
- 클로나제팜: 벤조디아제핀 계열 약물로 단독으로도 미오클로누스에 효과적입니다5).
- 조니사미드: 효과가 있는 것으로 시사됩니다5).
- 피라세탐: 일부 증례에서 효과적입니다5). 68세 일본 여성 증례에서는 페니토인·카르바마제핀 중단 후 피라세탐·레베티라세탐 위주의 처방으로 변경하여 증상이 개선되었습니다2).
| ASM | 미오클로누스에 대한 효과 | 주의사항 |
|---|---|---|
| 레베티라세탐 | 유효 | 1차 선택 |
| 클로나제팜 | 유효 | 진정 작용 |
| 조니사미드 | 유효 가능성 | — |
| 피라세탐 | 효과 가능성 | — |
| 발프로산 | — | 원칙적 금기(미토콘드리아 독성) |
| 페니토인 | 근간대성 발작 악화 | 사용 회피 |
| 카르바마제핀 | 근간대성 경련 악화 | 사용 회피 |
전신 지지 요법
섹션 제목: “전신 지지 요법”미토콘드리아 기능을 보조하기 위해 다음과 같은 보충제가 경험적으로 권장되지만, 강력한 근거는 없다1).
- 코엔자임 Q10 (유비퀴놀) : 전자 전달계 보조
- L-카르니틴: 지방산 대사 보조
- α-리포산: 항산화 작용1)
- 비타민 E: 항산화 작용1)
- 크레아틴 일수화물: 에너지 생성 보조1)
- 비타민 B군: 미토콘드리아 대사 보조
물리치료, 유산소 운동을 통한 운동 능력 유지가 권장된다. 작업치료 및 언어치료도 유용하다4).
다학제 추적 관찰
섹션 제목: “다학제 추적 관찰”신경과, 안과, 순환기내과, 내분비내과의 정기적인 추적 관찰이 필요합니다1). 3개월마다 임상 평가, 혈액 검사, EEG, ASM 혈중 농도 모니터링이 권장됩니다5).
Q
왜 발프로산은 MERRF에 사용할 수 없나요?
A
발프로산은 미토콘드리아 호흡 사슬 복합체 I 및 IV의 활성을 감소시키는 것이 실험적으로 확인되었으며, MERRF와 같은 미토콘드리아 질환에서는 병태를 악화시킬 위험이 있습니다5). 간질 치료에서는 레베티라세탐이나 클로나제팜 등 미토콘드리아 독성이 낮은 약물이 우선됩니다.
6. 병태생리학·상세한 발병 기전
섹션 제목: “6. 병태생리학·상세한 발병 기전”MERRF의 병태는 mtDNA 변이에 의한 미토콘드리아 기능 장애에 기인합니다.
분자 기전
섹션 제목: “분자 기전”MT-TK 유전자의 m.8344A>G 변이는 tRNA 리신의 구조를 변화시켜 미토콘드리아 내 단백질 합성(산화적 인산화 복합체의 조립)을 손상시킵니다1). 결과적으로 ATP 생성이 감소하고, 에너지 요구량이 높은 장기(뇌, 골격근, 심근)가 우선적으로 손상됩니다3).
헤테로플라스미와 역치 효과
섹션 제목: “헤테로플라스미와 역치 효과”미토콘드리아 DNA 돌연변이는 이질성(heteroplasmy) 상태로 존재하며, 돌연변이 mtDNA의 비율이 조직 특이적 역치를 초과하면 생화학적 표현형이 나타납니다3).
- 골격근의 병리학적 역치: 돌연변이량 60~90%3)
- 잔존 야생형 mtDNA 약 15%에서 번역 및 COX 활성이 거의 정상 수준으로 회복 가능3)
- 핵 내 수식 유전자가 mtDNA의 분리·복제를 조직 특이적으로 조절3)
근육 병리
섹션 제목: “근육 병리”COX 결핍(호흡사슬 complex IV 장애)에 대한 보상 반응으로 근육세포막 아래에 비정상 미토콘드리아가 증식하여 붉은 너덜너덜 섬유(RRF)를 형성합니다2). 전자현미경에서는 비정상적으로 길어진 미토콘드리아의 현저한 증식과 파라크리스탈린 봉입체가 관찰됩니다2).
시신경 장애의 기전
섹션 제목: “시신경 장애의 기전”망막 신경절 세포는 에너지 요구량이 높아 미토콘드리아 기능 장애에 취약합니다1). 시각적으로 무증상인 환자에서도 RNFL·GCC의 얇아짐이 검출되어 잠재적인 신경 세포 소실이 진행 중인 것으로 생각됩니다.
미토콘드리아 기능 장애는 산화 스트레스 증가, 면역계 이상, 미토콘드리아 역학 변화를 유발하며, 간질 발작의 병태에도 관여합니다4).
7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)
섹션 제목: “7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)”미주신경 자극 요법(VNS)의 급속 증량법
섹션 제목: “미주신경 자극 요법(VNS)의 급속 증량법”Baysal 등(2025)은 m.8344A>G 변이를 가진 38세 여성의 초치료 저항성 간질 중첩증(SRSE)에 대해 VNS 장치를 이식하고 급속 증량법(6일 동안 2 mA까지 증량)을 적용했습니다4). VNS 이식 7일 후에 근간대경련이 개선되기 시작했고, 21일 후에는 전신 강직간대 발작이 사라졌습니다. 2년간의 추적 관찰에서 전신 강직간대 발작과 간질 중첩증의 재발은 없었고, 근간대경련도 감소했습니다. VNS의 작용 기전으로는 좌측 미주신경 자극을 통한 고립로핵→청반핵(노르에피네프린 방출) 및 봉선핵(세로토닌 방출) 경로의 활성화와 GABA-A 수용체 밀도의 상향 조절이 추정됩니다4).
VNS에 의한 SE 중단율은 체계적 검토에서 74%(38례 중 28례)로 보고되었으나, 보고 편향의 가능성이 지적되고 있습니다4).
새로운 치료제의 가능성
섹션 제목: “새로운 치료제의 가능성”페람파넬과 루피나마이드는 비미토콘드리아성 근간대성 간질에서 효과가 보고되었으며, MERRF에의 적용이 기대된다5).
기타 대체 요법으로는 아트킨스 식이요법, 글루코코르티코이드, 칸나비디올(CBD), N-아세틸시스테인, 뇌심부자극술, 경두개자기자극술(발작 빈도 30~40% 감소)이 검토되고 있습니다5).
새로운 유전자 변이의 발견
섹션 제목: “새로운 유전자 변이의 발견”Kawazoe 등(2022)은 MT-TC 유전자의 호모플라스미 변이 m.5820C>A를 가진 68세 일본 여성을 보고했습니다2). 이 변이는 tRNA 시스테인의 아미노산 수용체 줄기(stem)의 기저부에 위치하며, in silico 분석에서 병원성이 예측되었습니다. 이 증례에서는 피부 생검에서 p62 양성 핵내 봉입체가 관찰되어, 미토콘드리아 질환과 핵내 봉입체의 연관성이라는 새로운 소견이 제시되었습니다2).
Q
미주신경 자극 요법이란 어떤 치료인가요?
A
왼쪽 목의 미주신경에 전극을 감고 흉부 피하에 이식한 자극 장치에서 주기적으로 전기 자극을 보내는 치료법이다. 뇌간을 통해 항경련 작용을 발휘한다. MERRF의 초난치성 지속성 간질 중증에 효과적이었던 증례 보고가 있지만4), 근거는 제한적이다.
8. 참고문헌
섹션 제목: “8. 참고문헌”- Jeeva-Patel T, Freund P, Margolin EA. Lipomatosis and optic neuropathy clinches the diagnosis of myoclonic epilepsy with ragged red fibres (MERRF) syndrome. BMJ Case Rep. 2021;14:e240463.
- Kawazoe T, Tobisawa S, Sugaya K, et al. Myoclonic epilepsy with ragged-red fibers with intranuclear inclusions. Intern Med. 2022;61:547-552.
- Ripolone M, Zanotti S, Napoli L, et al. MERRF mutation A8344G in a four-generation family without central nervous system involvement: clinical and molecular characterization. J Pers Med. 2023;13:147.
- Baysal L, Jobi S, Zimmermann S, Helmers アカントアメーバ角膜炎, Margraf NG. Successful application of vagus nerve stimulation in super refractory status epilepticus associated with MERRF syndrome. Epilepsy Behav Rep. 2025;30:100769.
- Finsterer J. A review of the advances in the medical management of epilepsy associated with myoclonic epilepsy with ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Cureus. 2025;17(4):e82875.