صرع میوکلونیک با الیاف قرمز پارگی (MERRF) یک بیماری میتوکندریایی چندسیستمی نادر ناشی از جهش در DNA میتوکندری است. در ICD-10 تحت کد E88.4 (اختلال متابولیسم میتوکندری) طبقهبندی میشود.
حدود 80% موارد MERRF ناشی از جهش نقطهای m.8344A>G در ژن MT-TK است5). این جهش باعث اختلال در عملکرد tRNA لیزین شده و مونتاژ پروتئینهای لازم برای فسفوریلاسیون اکسیداتیو را مختل میکند1). سایر جهشهای عامل شامل m.8356T>C، m.8363G>A و m.3243A>G گزارش شدهاند5). یک جهش جدید در ژن MT-TC (m.5820C>A) نیز گزارش شده است2).
در موارد ارثی، تقریباً به صورت وراثت مادری منتقل میشود. از جمله بیماریهای شاخص میتوکندریال انسفالومیوپاتی میتوان به افتالموپلژی خارجی پیشرونده مزمن (CPEO)، MELAS و MERRF اشاره کرد که MELAS شایعترین است.
شیوع MERRF کمتر از 1 در 100,000 نفر تخمین زده میشود. میانگین سن شروع 45 سال است5)، اما مواردی با شروع در اوایل کودکی با تشنج نیز وجود دارد. گزارش شده است که 92.3% از ناقلان جهش m.8344A>G دچار تشنج میشوند4).
تظاهرات بالینی بسته به میزان هتروپلاسمی (نسبت mtDNA جهشیافته به وحشی در یک سلول) بسیار متفاوت است1)3). در صورت پایین بودن میزان جهش، ممکن است نوع خفیف بدون علائم سیستم عصبی مرکزی رخ دهد. خانوادههایی نیز گزارش شدهاند که در چهار نسل هیچ علامت بالینی سیستم عصبی مرکزی نداشتهاند3).
از آنجایی که DNA میتوکندریایی فقط از مادر به ارث میرسد، الگوی وراثت مادری دارد. نسبت mtDNA جهشیافته (هتروپلاسمی) در افراد و بافتهای مختلف متفاوت است و شدت علائم بالینی را تعیین میکند. برای جزئیات به بخش «علل و عوامل خطر» مراجعه کنید.
چهار علامت کلاسیک MERRF عبارتند از میوکلونوس، صرع عمومی، آتاکسی و فیبرهای قرمز ناهموار در بیوپسی عضله. در حوزه نورو-چشمپزشکی، علائم زیر به عنوان شکایت اصلی مطرح میشوند.
پنج یافته اصلی نورو-افتالمولوژیک مرتبط با MERRF عبارتند از: آتروفی/نوروپاتی بینایی، افتالمپلژی، پتوز، رتینوپاتی پیگمانته و نیستاگموس.
آتروفی عصب بینایی
فراوانی: ۳۹٪ از بیماران MERRF (Hirano و همکاران، ۱۳ از ۳۶ مورد)، و در کل ناقلان جهش m.8344A>G ۱۰٪ (Altmann و همکاران، ۳۴ مورد) 1)
یافتهها: رنگپریدگی دوطرفه و متقارن دیسک بینایی 1). در یک گزارش، ۶ نفر از ۷ کودک و جوان بالغ تأییدشده ژنتیکی (۸۵.۷٪) آتروفی عصب بینایی داشتند.
نکته قابل توجه: در هر ۳ بیمار بدون علامت بینایی، نازک شدن RNFL و GCC ماکولا تشخیص داده شد.
افتالمپلژی و پتوز
افتالمپلژی: ۲ از ۳۴ مورد (۵.۹٪). محدودیت حرکات خارج چشمی در ۲/۲ مورد (Zhu و همکاران) و ۳ از ۷ مورد (۴۲.۹٪، Grönlund و همکاران) گزارش شده است.
پتوز: ۱۰ از ۳۴ مورد (۲۹.۴٪، Mancuso و همکاران). ۱ از ۷ مورد (Grönlund و همکاران).
رتینوپاتی و نیستاگموس
رتینوپاتی پیگمانته: ۴ از ۲۴ مورد (۱۶.۷٪، Mancuso و همکاران). دیستروفی شبکیه در ۱ از ۷ مورد (Grönlund و همکاران).
نیستاگموس: 1 مورد از 7 مورد (Grönlund و همکاران).
حتی در بیماران بدون علامت بینایی، OCT میتواند کاهش ضخامت لایه فیبرهای عصبی شبکیه و کمپلکس سلولهای گانگلیونی ماکولا را نشان دهد. این نشاندهنده از دست دادن بالقوه سلولهای عصبی شبکیه است و پیگیری منظم چشمپزشکی توصیه میشود.
علت MERRF جهش در DNA میتوکندریایی (mtDNA) است.
برای تشخیص MERRF از چهار ویژگی بالینی زیر (چهارگانه کلاسیک) استفاده میشود.
برای تشخیص قطعی، آزمایش ژنتیک مولکولی ضروری است. در بیش از ۸۰٪ بیماران، جهش m.8344A>G شناسایی میشود5).
رنگآمیزی گوموری تریکروم اصلاحشده فیبرهای قرمز ژندهپوش را نشان میدهد. رنگآمیزی قوی SDH و فیبرهای فاقد COX مشاهده میشود. در رنگآمیزی دوگانه COX-SDH، حدود ۵٪ فیبرهای فاقد COX دیده میشود2). میکروسکوپ الکترونی تکثیر و طویلشدگی غیرطبیعی میتوکندریهای زیر غشای سارکولما را نشان میدهد2).
افزایش خفیف لاکتات به 19 میلیگرم در دسیلیتر (طبیعی 4.2 تا 17.0) و پیروات به 1.2 میلیگرم در دسیلیتر (طبیعی 0.3 تا 0.9)2).
فعالیت کمپلکس IV در عضله اسکلتی به 55 تا 69 درصد کنترل کاهش یافته است2).
MERRF نوعی از صرع میوکلونوس پیشرونده (PME) است و افتراق آن از موارد زیر اهمیت دارد.
| بیماری | نکات افتراقی |
|---|---|
| صرع میوکلونوس نوجوانی (JME) | بدون پیشرفت افت شناختی و آتاکسی، پیشآگهی خوب |
| بیماری لافورا | وجود اجسام لافورا در بیوپسی پوست |
| بیماری Unverricht-Lundborg | جهش ژن CSTB، پیشرفت آهسته |
| لیپوفوسینوز سرروئید نورونی | دژنراسیون شبکیه بارز، کمبود آنزیم |
در مراحل اولیه، اغلب با JME اشتباه تشخیص داده میشود و علائم همراه سیستمیک مانند پیشرفت آتاکسی و زوال شناختی برای افتراق PME مفید است 1).
در حال حاضر درمان ریشهای برای MERRF وجود ندارد. درمان عمدتاً علامتی است و رویکرد چندتخصصی شامل مدیریت صرع و درمان حمایتی سیستمیک اساس کار است.
لوتیاستام مؤثرترین دارو برای میوکلونوس صرعی در نظر گرفته میشود5).
| ASM | اثر بر میوکلونوس | موارد احتیاط |
|---|---|---|
| لوِتیراستام | موثر | خط اول |
| کلونازپام | موثر | اثر آرامبخشی |
| زونیسامید | احتمالاً موثر | — |
| پیراستام | احتمالاً مؤثر | — |
| والپروئیک اسید | — | منع مصرف نسبی (سمیت میتوکندریایی) |
| فنی توئین | تشدید میوکلونوس | اجتناب از مصرف |
| کاربامازپین | بدتر شدن میوکلونوس | اجتناب از مصرف |
برای کمک به عملکرد میتوکندری، مکملهای زیر به صورت تجربی توصیه میشوند، اما شواهد قوی وجود ندارد1).
فیزیوتراپی و ورزش هوازی برای حفظ توانایی حرکتی توصیه میشود. کاردرمانی و گفتاردرمانی نیز مفید هستند 4).
پیگیری منظم توسط متخصصین مغز و اعصاب، چشم پزشکی، قلب و عروق و غدد درونریز ضروری است1). ارزیابی بالینی، آزمایش خون، نوار مغز و پایش سطح خونی داروهای ضدصرع هر سه ماه یکبار توصیه میشود5).
مطالعات تجربی نشان دادهاند که والپروئیک اسید فعالیت کمپلکس I و IV زنجیره تنفسی میتوکندری را کاهش میدهد و در بیماریهای میتوکندریایی مانند MERRF خطر تشدید بیماری وجود دارد5). در درمان صرع، داروهایی با سمیت میتوکندریایی کمتر مانند لووتیراستام و کلونازپام ترجیح داده میشوند.
پاتوفیزیولوژی MERRF ناشی از اختلال عملکرد میتوکندری به دلیل جهش در DNA میتوکندری است.
جهش m.8344A>G در ژن MT-TK ساختار tRNA لیزین را تغییر داده و سنتز پروتئین در میتوکندری (مونتاژ کمپلکسهای فسفریلاسیون اکسیداتیو) را مختل میکند1). در نتیجه تولید ATP کاهش یافته و اندامهای با نیاز انرژی بالا (مغز، عضلات اسکلتی، عضله قلب) به طور اولیه آسیب میبینند3).
جهشهای DNA میتوکندریایی به صورت هتروپلاسمی وجود دارند و هنگامی که نسبت mtDNA جهشیافته از آستانه اختصاصی بافت فراتر رود، فنوتیپ بیوشیمیایی ظاهر میشود 3).
به عنوان واکنش جبرانی به کمبود COX (اختلال کمپلکس IV زنجیره تنفسی)، میتوکندریهای غیرطبیعی در زیر غلاف سارکولما تکثیر یافته و الیاف قرمز ژندهای (RRF) را تشکیل میدهند 2). در میکروسکوپ الکترونی، تکثیر قابل توجه میتوکندریهای به طور غیرطبیعی طویل شده و اجسام پاراکریستالین مشاهده میشود 2).
سلولهای گانگلیونی شبکیه نیاز انرژی بالایی دارند و نسبت به اختلال عملکرد میتوکندری آسیبپذیر هستند 1). حتی در بیماران بدون علامت بینایی، نازک شدن RNFL و GCC تشخیص داده میشود که نشاندهنده پیشرفت از دست دادن بالقوه سلولهای عصبی است.
اختلال عملکرد میتوکندری باعث افزایش استرس اکسیداتیو، ناهنجاری سیستم ایمنی و تغییر در دینامیک میتوکندری میشود و در پاتوفیزیولوژی تشنجهای صرعی نیز نقش دارد4).
Baysal و همکاران (2025) در یک زن 38 ساله با جهش m.8344A>G و صرع مقاوم به درمان فوقالعاده (SRSE)، دستگاه VNS را کاشتند و روش افزایش سریع دوز (تا 2 میلیآمپر در 6 روز) را اعمال کردند4). هفت روز پس از کاشت VNS، بهبود میوکلونوس آغاز شد و پس از 21 روز، تشنجهای تونیک-کلونیک عمومی ناپدید شدند. در پیگیری دو ساله، عود تشنجهای تونیک-کلونیک عمومی و وضعیت صرع مشاهده نشد و میوکلونوس نیز کاهش یافت. به عنوان مکانیسم اثر VNS، تحریک عصب واگ چپ از طریق مسیر هسته منفرد → هسته لوکوس سرولئوس (ترشح نوراپینفرین) و هسته رافه (ترشح سروتونین) و همچنین افزایش تنظیم بالای تراکم گیرنده GABA-A تخمین زده میشود4).
میزان توقف SE با VNS در مرور سیستماتیک 74% (28 مورد از 38 مورد) گزارش شده است، اما احتمال سوگیری گزارشدهی مطرح شده است4).
اثربخشی پرامپانل و روفینامید در صرع میوکلونوس غیرمیتوکندریایی گزارش شده است و انتظار میرود که در MERRF نیز کاربرد داشته باشند5).
سایر درمانهای جایگزین شامل رژیم اتکینز، گلوکوکورتیکوئیدها، کانابیدیول (CBD)، N-استیلسیستئین، تحریک عمقی مغز و تحریک مغناطیسی ترانس کرانیال (کاهش ۳۰ تا ۴۰ درصدی دفعات تشنج) در حال بررسی هستند5).
Kawazoe و همکاران (2022) یک زن ۶۸ ساله ژاپنی با جهش هموپلاسمی m.5820C>A در ژن MT-TC گزارش کردند2). این جهش در پایه بازوی گیرنده اسید آمینه tRNA سیستئین قرار دارد و با تحلیل in silico بیماریزا پیشبینی شد. در این مورد، بیوپسی پوست اجسام درونهستهای p62 مثبت را نشان داد که ارتباط جدیدی بین بیماری میتوکندریایی و اجسام درونهستهای را مطرح میکند2).
این درمان شامل پیچیدن الکترود به دور عصب واگ در گردن چپ و ارسال تحریک الکتریکی دورهای از یک دستگاه کاشته شده در زیر پوست قفسه سینه است. این تحریک از طریق ساقه مغز اثر ضد تشنجی اعمال میکند. گزارش موردی از اثربخشی آن در وضعیت صرع مقاوم به درمان MERRF وجود دارد4)، اما شواهد محدود است.
