Sindrom MERRF (Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers) adalah penyakit mitokondria multisistem langka yang disebabkan oleh mutasi DNA mitokondria. Dalam ICD-10, diklasifikasikan sebagai E88.4 (Gangguan metabolisme mitokondria).
Sekitar 80% kasus MERRF disebabkan oleh mutasi titik m.8344A>G pada gen MT-TK5). Mutasi ini menyebabkan disfungsi tRNA lisin, yang mengganggu perakitan protein yang diperlukan untuk fosforilasi oksidatif1). Mutasi penyebab lainnya termasuk m.8356T>C, m.8363G>A, dan m.3243A>G5). Mutasi baru pada gen MT-TC (m.5820C>A) juga telah dilaporkan2).
Dalam kasus herediter, hampir selalu mengikuti pola pewarisan maternal. Penyakit representatif dari ensefalomiopati mitokondria meliputi oftalmoplegia eksternal progresif kronis (CPEO), MELAS, dan MERRF, dengan MELAS yang paling umum.
Prevalensi MERRF diperkirakan kurang dari 1 per 100.000 orang. Rata-rata usia onset adalah 45 tahun 5), namun ada kasus yang muncul pada awal masa kanak-kanak dengan kejang epilepsi. Dilaporkan bahwa 92,3% pembawa mutasi m.8344A>G mengalami epilepsi 4).
Manifestasi klinis sangat bervariasi tergantung pada tingkat heteroplasmi (rasio campuran mtDNA mutan dan tipe liar dalam sel yang sama)1)3). Jika jumlah mutasi rendah, mungkin ada bentuk ringan tanpa gejala sistem saraf pusat. Sebuah keluarga yang tidak menunjukkan gejala klinis sistem saraf pusat selama empat generasi telah dilaporkan3).
DNA mitokondria hanya diwariskan dari ibu, sehingga mengikuti pola pewarisan maternal. Proporsi mtDNA mutan (heteroplasmi) bervariasi antar individu dan jaringan, dan memengaruhi tingkat keparahan gejala klinis. Untuk detail lebih lanjut, lihat bagian “Penyebab dan Faktor Risiko” (#3-penyebab-dan-faktor-risiko).
Empat tanda klasik MERRF adalah mioklonus, epilepsi umum, ataksia, dan serat merah ragged pada biopsi otot. Dalam bidang neuro-oftalmologi, gejala berikut menjadi keluhan utama.
Lima temuan neuro-oftalmologi utama yang terkait dengan MERRF adalah atrofi/neuropati optik, oftalmoplegia, ptosis, retinopati pigmentosa, dan nistagmus.
Atrofi Optik
Frekuensi: 39% pasien MERRF (Hirano dkk. 13/36 kasus), dan 10% pembawa mutasi m.8344A>G secara keseluruhan (Altmann dkk. 34 kasus) 1)
Temuan: Pucat diskus optikus bilateral dan simetris 1). Terdapat laporan yang menunjukkan atrofi optik pada 6 dari 7 kasus (85,7%) anak-anak dan dewasa muda yang terkonfirmasi secara genetik.
Poin Penting: Penipisan RNFL dan GCC makula terdeteksi pada ketiga pasien yang asimtomatik secara visual.
Kelumpuhan Otot Mata dan Ptosis
Kelumpuhan otot mata: 2 dari 34 kasus (5,9%). Keterbatasan gerakan otot ekstraokular bervariasi dalam laporan: 2/2 kasus (Zhu dkk.), 3 dari 7 kasus (42,9%, Grönlund dkk.).
Ptosis: 10 dari 34 kasus (29,4%, Mancuso dkk.). 1 dari 7 kasus (Grönlund dkk.).
Retinopati dan Nistagmus
Retinopati pigmentosa: 4 dari 24 kasus (16,7%, Mancuso dkk.). 1 dari 7 kasus distrofi retina (Grönlund dkk.).
Nistagmus: 1 dari 7 kasus (Grönlund dkk.).
Bahkan pada pasien tanpa gejala visual, OCT dapat mendeteksi penipisan lapisan serabut saraf retina dan kompleks sel ganglion makula. Ini mencerminkan kehilangan sel retina potensial, dan dianjurkan follow-up oftalmologi rutin.
Penyebab MERRF adalah mutasi DNA mitokondria (mtDNA).
Untuk diagnosis MERRF, digunakan empat ciri klinis berikut (tetrad klasik).
Pemeriksaan genetik molekuler diperlukan untuk diagnosis pasti. Mutasi m.8344A>G ditemukan pada lebih dari 80% pasien 5).
Pewarnaan Gomori trichrome modifikasi menunjukkan serat merah robek. Terlihat pewarnaan SDH kuat dan serat defisien COX. Pada pewarnaan ganda COX-SDH, serat defisien COX ditemukan sekitar 5% 2). Mikroskop elektron menunjukkan proliferasi dan pemanjangan mitokondria abnormal di bawah sarkolema 2).
Peningkatan ringan laktat 19 mg/dL (normal 4,2–17,0) dan piruvat 1,2 mg/dL (normal 0,3–0,9) 2).
Aktivitas kompleks IV otot rangka menurun menjadi 55–69% dari kontrol 2).
MERRF adalah salah satu jenis epilepsi mioklonus progresif (PME), dan penting untuk membedakannya dari kondisi berikut.
| Penyakit | Poin diferensiasi |
|---|---|
| Epilepsi mioklonus juvenil (JME) | Tidak ada penurunan fungsi kognitif atau ataksia, prognosis baik |
| Penyakit Lafora | Positif badan Lafora pada biopsi kulit |
| Penyakit Unverricht-Lundborg | Mutasi gen CSTB, progresi lambat |
| Lipofuscinosis seroid neuronal | Degenerasi retina menonjol, defisiensi enzim |
Pada tahap awal sering salah didiagnosis sebagai JME, dan gejala sistemik seperti ataksia dan penurunan fungsi kognitif berguna dalam membedakan PME1).
Saat ini belum ada pengobatan kuratif untuk MERRF. Pengobatan berfokus pada terapi simtomatik, dengan pendekatan multidisiplin yang menggabungkan manajemen epilepsi dan perawatan suportif menyeluruh.
Levetiracetam dianggap paling efektif untuk epilepsi mioklonus 5).
| ASM | Efek pada mioklonus | Catatan |
|---|---|---|
| Levetiracetam | Efektif | Pilihan pertama |
| Klonazepam | Efektif | Efek sedasi |
| Zonisamid | Mungkin efektif | — |
| Piracetam | Mungkin efektif | — |
| Asam valproat | — | Kontraindikasi prinsip (toksik mitokondria) |
| Fenitoin | Perburukan mioklonus | Hindari penggunaan |
| Karbamazepin | Perburukan mioklonus | Hindari penggunaan |
Suplemen berikut direkomendasikan secara empiris untuk mendukung fungsi mitokondria, namun bukti kuat belum ada 1).
Terapi fisik dan latihan aerobik dianjurkan untuk mempertahankan kemampuan motorik. Terapi okupasi dan terapi wicara juga bermanfaat4).
Diperlukan follow-up rutin oleh dokter saraf, mata, jantung, dan endokrin 1). Disarankan evaluasi klinis, tes darah, EEG, dan pemantauan kadar obat antiepilepsi dalam darah setiap 3 bulan 5).
Asam valproat secara eksperimental terbukti menurunkan aktivitas kompleks I dan IV rantai pernapasan mitokondria, sehingga berisiko memperburuk kondisi pada penyakit mitokondria seperti MERRF 5). Dalam pengobatan epilepsi, obat dengan toksisitas mitokondria rendah seperti levetiracetam dan clonazepam lebih diutamakan.
Patogenesis MERRF disebabkan oleh disfungsi mitokondria akibat mutasi DNA mitokondria.
Mutasi m.8344A>G pada gen MT-TK mengubah struktur tRNA lisin, mengganggu sintesis protein di mitokondria (perakitan kompleks fosforilasi oksidatif)1). Akibatnya, produksi ATP menurun, dan organ dengan kebutuhan energi tinggi (otak, otot rangka, miokardium) mengalami kerusakan secara preferensial3).
Mutasi DNA mitokondria berada dalam keadaan heteroplasmi, dan ketika proporsi mtDNA mutan melebihi ambang batas spesifik jaringan, fenotipe biokimia muncul3).
Sebagai respons kompensasi terhadap defisiensi COX (gangguan kompleks IV rantai respirasi), mitokondria abnormal berproliferasi di bawah sarkolema, membentuk serat merah kasar (RRF) 2). Di bawah mikroskop elektron, terlihat proliferasi nyata mitokondria yang memanjang secara abnormal dan inklusi parakristalin 2).
Sel ganglion retina memiliki kebutuhan energi tinggi dan rentan terhadap disfungsi mitokondria 1). Bahkan pada pasien tanpa gejala visual, penipisan RNFL dan GCC terdeteksi, menunjukkan hilangnya neuron potensial yang progresif.
Disfungsi mitokondria menyebabkan peningkatan stres oksidatif, kelainan sistem imun, dan perubahan dinamika mitokondria, yang juga berperan dalam patogenesis kejang epilepsi 4).
Baysal dkk. (2025) melaporkan penerapan perangkat stimulasi saraf vagus (VNS) dengan protokol peningkatan cepat (ditingkatkan hingga 2 mA dalam 6 hari) pada seorang wanita berusia 38 tahun dengan mutasi m.8344A>G yang menderita status epileptikus super-refrakter (SRSE)4). Tujuh hari setelah implantasi VNS, perbaikan mioklonus mulai terlihat, dan setelah 21 hari kejang tonik-klonik umum menghilang. Selama dua tahun masa tindak lanjut, tidak ada kekambuhan kejang tonik-klonik umum atau status epileptikus, dan mioklonus juga berkurang. Mekanisme kerja VNS diperkirakan melibatkan aktivasi jalur nukleus traktus solitarius → lokus seruleus (pelepasan norepinefrin) dan nukleus rafe (pelepasan serotonin) melalui stimulasi saraf vagus kiri, serta regulasi ke atas densitas reseptor GABA-A4).
Tingkat penghentian SE dengan VNS dilaporkan dalam tinjauan sistematis sebesar 74% (28 dari 38 kasus), namun kemungkinan bias pelaporan telah dicatat4).
Perampanel dan rufinamide telah dilaporkan efektif pada mioklonus epilepsi non-mitokondria, dan diharapkan dapat diterapkan pada MERRF5).
Terapi alternatif lain termasuk diet Atkins, glukokortikoid, cannabidiol (CBD), N-asetilsistein, stimulasi otak dalam, dan stimulasi magnetik transkranial (penurunan frekuensi kejang 30-40%)5).
Kawazoe dkk. (2022) melaporkan seorang wanita Jepang berusia 68 tahun dengan mutasi homoplasma m.5820C>A pada gen MT-TC2). Mutasi ini terletak di dasar batang penerima asam amino tRNA sistein, dan analisis in silico memprediksi patogenisitasnya. Pada kasus ini, inklusi inti positif p62 ditemukan pada biopsi kulit, menunjukkan hubungan baru antara penyakit mitokondria dan inklusi inti2).
Terapi ini melibatkan pemasangan elektroda di sekitar saraf vagus di leher kiri, yang terhubung ke alat stimulator yang ditanam di bawah kulit dada untuk mengirimkan rangsangan listrik secara periodik. Rangsangan ini bekerja melalui batang otak untuk memberikan efek antikonvulsan. Terdapat laporan kasus yang menunjukkan efektivitasnya pada status epileptikus refrakter super pada MERRF4), namun bukti masih terbatas.
