Tanda Oftalmologis pada MELAS

Poin penting sekilas

1. Apa saja tanda oftalmologis pada MELAS?

MELAS (Mitochondrial Encephalopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes) adalah penyakit mitokondria yang pertama kali dilaporkan pada tahun 1984. Tiga ciri khasnya meliputi: (1) ensefalopati dengan kejang dan demensia, (2) asidosis laktat dan serat merah ragged pada biopsi otot, (3) episode mirip stroke sebelum usia 40 tahun.

MELAS adalah salah satu penyakit mitokondria yang paling sering terjadi. Prevalensi global adalah 11,5 per 100.000 orang, sedangkan di Jepang dilaporkan 0,2 per 100.000 orang. Pola pewarisan hampir selalu melalui garis ibu.

Lebih dari 50% pasien menunjukkan tanda oftalmologis, dan sering menjadi alasan kunjungan ke dokter mata.

Q Seberapa sering penyakit MELAS ditemukan?

Prevalensi global adalah 11,5 per 100.000 orang. Di Jepang, dilaporkan 0,2 per 100.000 orang, menjadikannya penyakit yang relatif jarang. Prevalensi mutasi penyebab paling umum, m.3243A>G, bervariasi secara regional: 16–18 per 100.000 di Finlandia dan 236 per 100.000 di Australia.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

Penurunan penglihatan: dapat bersifat progresif lambat atau akut yang menyertai episode mirip stroke.
Gangguan lapang pandang: hemianopsia homonim atau kebutaan kortikal akibat gangguan jalur optik retrokiasmatal yang terkait dengan SLE.
Ptosis: Dimulai dari satu mata dan berangsur-angsur berkembang ke kedua mata.
Diplopia dan gangguan gerakan mata: Disebabkan oleh oftalmoplegia eksternal progresif (PEO). Gangguan gerakan mata ke segala arah berkembang secara perlahan.

Temuan Klinis

Temuan oftalmologis MELAS sangat beragam, meliputi segmen anterior hingga posterior dan area neuro-oftalmologi.

Temuan fundus dan retina

Retinopati pigmentosa: Dilaporkan pada 15-20% pasien. Termasuk atrofi korioretina, perubahan bercak RPE. Beberapa laporan menyebutkan bahwa 86% pembawa m.3243A>G memiliki beberapa bentuk distrofi retina.⁴⁾

Atrofi saraf optik: Dilaporkan pada sekitar 20% kasus.

Degenerasi makula atau distrofi makula: Termasuk distrofi retina dengan fovea yang terhindar.

Makulopati seperti kuning telur: Jarang tetapi dilaporkan pada kasus anak-anak. ¹⁾

Temuan Neuro-Oftalmologi

Oftalmoplegia eksternal progresif (PEO): Dilaporkan pada 10-15% kasus. Gangguan gerakan mata ke segala arah berkembang perlahan.

Ptosis: Berkembang perlahan dari satu mata ke kedua mata.

Hemianopsia homonim dan buta kortikal: Terjadi sebagai sekuele dari episode mirip stroke.

Nistagmus: Telah dilaporkan.

Temuan Lain

Katarak: Dapat menyertai.

Kelainan refraksi: Telah dilaporkan.

Glaukoma neovaskular (NVG): Sangat jarang. Telah dilaporkan pada kasus mutasi m.3243A>G. ⁴⁾

Kelainan sel endotel kornea: Polimegetisme dan guttae ringan telah dilaporkan pada pembawa mutasi m.3243A>G, yang berpotensi menjadi biomarker.

Q Apa saja penyebab penurunan penglihatan pada MELAS?

Melibatkan beberapa mekanisme. Kebutaan kortikal atau hemianopsia homonim akibat serangan mirip stroke, retinopati pigmentosa atau distrofi makula, atrofi saraf optik, dan katarak. Penyebabnya berbeda tergantung apakah penurunan penglihatan bersifat akut atau progresif lambat.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Penyebab MELAS adalah mutasi DNA mitokondria (mtDNA) yang diwariskan secara maternal.

Mutasi m.3243A>G: Mutasi titik pada gen MT-TL1. Mencakup sekitar 80% dari semua kasus, merupakan mutasi penyebab paling umum.
Mutasi lainnya: m.3271T>C, m.3252A>G (keduanya pada gen MT-TL1), kelompok gen MT-ND (MT-ND1, MT-ND3, MT-ND5), MT-ATP6, MT-ATP8 juga telah dilaporkan. ²⁾
m.13513G>A (MT-ND5): Mutasi yang dapat menyebabkan MELAS, sindrom Leigh, LHON, dan sindrom overlap MELAS/Leigh. ⁷⁾

Heteroplasmi dan efek ambang: Distribusi mtDNA mutan di jaringan dan ambang batas di setiap jaringan menentukan fenotipe. Tidak semua pembawa mutasi akan mengalami gejala.

Q Apakah memiliki mutasi m.3243A>G pasti menyebabkan MELAS?

Tidak selalu timbul gejala. Karena heteroplasmi (proporsi mtDNA mutan) dan ambang batas di setiap jaringan menentukan fenotipe, tidak semua pembawa mutasi akan mengalami gejala. Dapat juga bermanifestasi sebagai fenotipe yang lebih ringan (misalnya MIDD: sindrom diabetes mellitus dan tuli mitokondria).

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Kriteria Diagnosis

Dua kriteria diagnosis utama digunakan untuk MELAS.

Kriteria diagnosis Hirano 1992: (1) ensefalopati (demensia dan/atau kejang), (2) stroke-like episode pada usia muda, (3) bukti disfungsi mitokondria (asidosis laktat atau ragged red fibers).

Kriteria diagnosis MELAS Jepang 2012 (Yatsuga et al.): dua atau lebih item kategori A (sakit kepala + muntah, kejang, hemiparesis, buta kortikal, lesi kortikal akut) dan dua atau lebih item kategori B (peningkatan laktat plasma/CSF, abnormalitas biopsi otot, mutasi gen terkait MELAS). ²⁾⁷⁾

Metode Pemeriksaan

Tes Genetik: Diagnosis pasti. Yang paling umum adalah m.3243A>G (sekitar 80% kasus). Diperiksa dengan usap mukosa pipi atau jaringan otot. Pada limfosit darah, tingkat heteroplasmi dapat menurun seiring bertambahnya usia.
Biopsi Otot: Mendeteksi ragged red fibers (RRF) dengan pewarnaan Gomori trichrome. RRF dengan aktivitas COX normal merupakan ciri khas MELAS.
Tes Darah: Peningkatan kadar laktat dan piruvat darah, peningkatan rasio laktat/piruvat, peningkatan CK.
MRI Kepala: Lesi seperti stroke (lesi kortikal yang tidak sesuai dengan area vaskular). Sinyal tinggi pada DWI. Pada tipe klasik, dominan di lobus oksipital dan temporal; pada tipe atipikal, tersebar di anterior. ²⁾
Spektroskopi MR: Puncak laktat di ganglia basalis dan lainnya. ⁸⁾

Pemeriksaan Mata

Pemeriksaan Fundus: RPE mottling, temuan pembuluh koroid, perubahan pigmentasi.
Autofluoresensi Fundus (FAF): Pola hiperfluoresen dan hipofluoresen.
Optical Coherence Tomography (OCT): Atrofi retina luar, perubahan lapisan EZ/IZ/RPE. Pada lesi seperti kuning telur, ditemukan lesi hiperreflektif subretina berbentuk kubah. ¹⁾
Elektroretinografi Lapangan Penuh (ffERG): Evaluasi fungsi retina secara keseluruhan. Dilaporkan penurunan amplitudo respons campuran gelap dan keterlambatan timing flicker 30 Hz pada ibu pasien MELAS. ¹⁾
EOG: Berguna dalam membedakan makulopati seperti kuning telur dari penyakit Best (EOG menunjukkan normal). ¹⁾
Mikroperimetri: Evaluasi kuantitatif penurunan sensitivitas makula. ¹⁾

Penting untuk menggunakan panel genetik termasuk pemeriksaan genom mitokondria dalam membedakan distrofi retina herediter. Perhatikan bahwa panel IRD awal mungkin tidak mencakup gen mitokondria. ⁴⁾

5. Terapi Standar

Terapi simtomatik adalah dasar, dan belum ada terapi kuratif yang mapan.

Manajemen Sistemik

Terapi koktail mitokondria: Obat-obatan berikut digunakan.

Koenzim Q10: Digunakan sebagai koenzim dalam rantai transpor elektron mitokondria.
L-Karnitin: Dilaporkan dosis 500 mg dua kali sehari. ³⁾
L-Arginin: Dilaporkan dosis 2 g dua kali sehari. ³⁾ Mendorong vasodilatasi sebagai prekursor NO. Digunakan untuk pencegahan dan pengobatan akut SLE.
Vitamin B: Riboflavin, tiamin, piridoksin. ⁵⁾

Pengobatan akut serangan stroke-like dianjurkan L-arginin intravena. Sebaiknya dimulai dalam 5 jam onset, kemudian beralih ke oral setelah 2 hari intravena. ⁵⁾ Setelah SLE pertama, arginin oral dilanjutkan untuk mencegah kekambuhan.

Manajemen kejang dengan antiepilepsi juga penting. Digunakan levetiracetam, oxcarbazepine, lamotrigin, dll. Asam valproat kontraindikasi karena toksisitas mitokondria. ⁵⁾⁷⁾

Manajemen gangguan pendengaran mungkin memerlukan implan koklea.

Dalam manajemen diabetes, metformin dikontraindikasikan karena risiko asidosis laktat. Obat incretin (agonis reseptor GLP-1, penghambat DPP-4) dilaporkan sebagai pilihan optimal. ³⁾

Manajemen Oftalmologi

Pemantauan oftalmologi tahunan dianjurkan. Pengobatan berfokus pada terapi simtomatik yang spesifik untuk keluhan mata.

Ptosis: klip kelopak mata, blefaroplasti (blepharoplasty), sling otot frontalis (frontalis sling).
Strabismus: Dilakukan pemendekan otot yang mengganggu gerakan mata untuk koreksi pada posisi primer. Jika sudutnya besar, dilakukan juga reseksi otot antagonis.
Jika glaukoma neovaskular (NVG) terjadi: injeksi anti-VEGF intravitreal (misalnya aflibercept), fotokoagulasi panretinal (PRP), operasi shunt glaukoma. ⁴⁾

Manajemen Kehamilan

Kehamilan adalah kondisi dengan kebutuhan energi tinggi, dan MELAS dapat muncul pertama kali atau memburuk. ⁶⁾ Pemantauan diabetes, gagal napas, dan fungsi jantung diperlukan. Konseling genetik dianjurkan, namun sensitivitas skrining prenatal tidak 100%.

Manajemen persalinan meliputi menghindari persalinan lama, anestesi epidural dini, membatasi kala II hingga 60 menit, dan pemantauan laktat. Manajemen multidisiplin berdasarkan Pedoman Penyakit Mitokondria Newcastle adalah dasar. ⁶⁾

Q Apa pilihan pengobatan untuk ptosis pada MELAS?

Sebagai terapi simtomatik, digunakan penopang kelopak mata (alat penyangga yang dipasang pada bingkai kacamata), blefaroplasti (blepharoplasty), dan frontalis sling (penggantungan otot frontal). Karena otot ekstraokular terpengaruh, jika fungsi levator palpebra tidak memadai, sering dipilih frontalis sling.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Patofisiologi dasar MELAS adalah disfungsi rantai transpor elektron mitokondria. Mutasi mtDNA menurunkan translasi protein, menyebabkan defisiensi produksi ATP akibat gangguan fosforilasi oksidatif. Jaringan dengan kebutuhan energi tinggi (otak, otot, epitel pigmen retina, endotel kornea, dan otot ekstraokular) mengalami kerusakan selektif.

Mekanisme serangan mirip stroke: Kekurangan relatif oksida nitrat (NO) memainkan peran penting.

Penurunan prekursor dan penurunan produksi NO di sel endotel vaskular
Sekuestrasi oleh siklooksigenase dan konversi menjadi spesies nitrogen reaktif
→ Vasodilatasi tidak adekuat → Iskemia → Serangan mirip stroke

Patologi oftalmologis sebagai kondisi patologis mata, epitel pigmen retina (RPE) memiliki kandungan mitokondria yang tinggi dan aktivitas metabolisme yang tinggi. Gangguan RPE menyebabkan retinitis pigmentosa dan distrofi makula. ¹⁾

Spektrum kontinuum dengan MIDD: Mutasi m.3243A>G dapat menyebabkan MIDD (sindrom diabetes dan tuli mitokondria) dan MELAS. MIDD adalah fenotipe yang lebih ringan, dan perkembangannya menjadi MELAS telah dihipotesiskan. ⁴⁾

Ghosh dkk. (2022) melaporkan seorang pria berusia 33 tahun dengan MELAS akibat mutasi m.13513G>A (MT-ND5) (heteroplasmi 11%, limfosit). ⁷⁾ Mutasi m.13513G>A terletak pada gen MT-ND5 yang mengkode subunit kompleks respirasi I, dan perubahan asam amino D393N menyebabkan hilangnya situs reaksi kuinon dan penurunan aktivitas fosforilasi oksidatif. Mutasi ini menyebabkan serangan mirip stroke berulang sejak usia 23 tahun, dan menunjukkan patogenisitas tinggi meskipun tingkat heteroplasmi rendah.

7. Penelitian Terbaru dan Prospek Masa Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Klasifikasi fenotipe MELAS Klasik vs Atipikal

Alves dkk. (2023) dalam studi retrospektif terhadap 35 kasus mengklasifikasikan MELAS menjadi dua pola fenotipik: “Klasik” dan “Atipikal”. ²⁾ Tipe Klasik ditandai dengan gangguan pendengaran sensorineural (SNHL), penurunan visus saat onset SLE, SLE pertama >10 tahun, lesi stroke-like kortikal besar (≥30 mm), dan didominasi mutasi mt-tRNA. Tipe Atipikal ditandai dengan keterlambatan perkembangan, tumpang tindih sindrom Leigh, SLE pertama ≤10 tahun, lesi kecil, distribusi anterior dan serebelar, serta didominasi gen subunit rantai respirasi. Kelompok Atipikal memiliki risiko signifikan lebih tinggi terhadap gagal napas dan disfungsi medula oblongata, dengan prognosis lebih buruk. Klasifikasi ini diharapkan dapat diterapkan dalam desain uji klinis menggunakan subkelompok yang homogen.

Makula kuning telur pada kasus MELAS anak

Jahrig dkk. (2023) melaporkan pasien MELAS perempuan berusia 11 tahun (m.3243A>G 72% heteroplasmi) dengan lesi makula kuning telur bilateral. ¹⁾ Tajam penglihatan terkoreksi terbaik 20/30·20/25, asimtomatik. OCT menunjukkan lesi hiperreflektif subretina berbentuk kubah, EOG normal. Panel NGS skala besar tidak mendeteksi mutasi penyebab penyakit pada gen IRD seperti BEST1, PRPH2, IMPG1, IMPG2. Karena asimtomatik, dapat terlewatkan, sehingga skrining makulopati kuning telur pada MELAS penting.

Glaukoma neovaskular pada MELAS

Khanna dkk. (2024) melaporkan kasus NVG pada wanita 48 tahun (m.3243A>G 39,7%, dengan diabetes dan gangguan pendengaran). ⁴⁾ Ditemukan neovaskularisasi iris di kedua mata, atrofi makula, dan neovaskularisasi diskus optikus (NVD), lalu dilakukan PRP dan aflibercept. Mata kanan memerlukan pemasangan tabung shunt glaukoma. Pentingnya pemeriksaan genetik termasuk panel gen mitokondria ditekankan.

Infeksi COVID-19 dan manajemen MELAS

Sen dkk. (2021) melaporkan kasus perburukan SLE akibat infeksi COVID-19. ⁵⁾ Infeksi sebagai stres katabolik memperburuk asidosis laktat. Diusulkan manajemen pemisahan temporal antara L-arginin intravena dan antikoagulan (menghindari pemberian bersamaan).

Sindrom tumpang tindih MELAS/Leigh

Finsterer dkk. (2022) melaporkan sindrom tumpang tindih MELAS/Leigh akibat mutasi m.13513G>A. ⁸⁾ Gagal napas dan disfagia akibat gangguan batang otak merupakan penyebab utama kematian, dan kasus yang menunjukkan tumpang tindih antara MELAS dan sindrom Leigh terus terakumulasi.

8. Referensi

Jahrig C, Ku CA, Marra M, Pennesi ME, Yang P. Vitelliform maculopathy in MELAS syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023.
Alves CAPF, Zandifar A, Peterson JT, et al. MELAS Phenotype Classification into Classic-versus-Atypical Presentations. AJNR Am J Neuroradiol. 2023.
Baszynska-Wilk M, Moszczynska E, Szarras-Czapnik M, et al. Endocrine disorders in a patient with a suspicion of a mitochondrial disease, MELAS syndrome. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2021.
Khanna S, Smith BT. Neovascular Glaucoma in MELAS syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024.
Sen K, Harrar D, Hahn A, Wells EM, Gropman AL. Management considerations for stroke-like episodes in MELAS with concurrent COVID-19 infection. J Neurol. 2021.
Balachandran Nair D, Bloomfield M, Parasuraman R, Howe DT. MELAS syndrome in pregnancy. BMJ Case Rep. 2021.
Ghosh R, Dubey S, Bhuin S, Lahiri D, Ray BK, Finsterer J. MELAS with multiple stroke-like episodes due to the variant m.13513G>A in MT-ND5. Clin Case Rep. 2022.
Finsterer J, Hayman J. MELAS/Leigh Overlap Syndrome Due to Variant m.13513G>A in MT-ND5. Cureus. 2022.