Le MELAS (Mitochondrial Encephalopathy, Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes) est une maladie mitochondriale décrite pour la première fois en 1984. Ses trois caractéristiques typiques sont : (1) une encéphalopathie avec convulsions et démence, (2) une acidose lactique et des fibres rouges déchiquetées (ragged red fibers) à la biopsie musculaire, et (3) des épisodes de type accident vasculaire cérébral (stroke-like episodes ; SLE) survenant avant l’âge de 40 ans.
Parmi les anomalies mitochondriales, le MELAS est l’une des maladies les plus fréquentes. La prévalence mondiale est estimée à 11,5 pour 100 000 personnes, tandis qu’au Japon, elle est rapportée à 0,2 pour 100 000 personnes. Le mode de transmission est presque exclusivement maternel.
Plus de 50 % des patients présentent des signes ophtalmologiques, ce qui motive souvent une consultation en ophtalmologie.
QÀ quelle fréquence le MELAS est-il observé ?
A
La prévalence mondiale est estimée à 11,5 pour 100 000 personnes. Au Japon, elle est rapportée à 0,2 pour 100 000 personnes, ce qui en fait une maladie relativement rare. La prévalence de la mutation causale la plus fréquente, m.3243A>G, varie selon les régions : 16 à 18 pour 100 000 personnes en Finlande et 236 pour 100 000 personnes en Australie.
Baisse de l’acuité visuelle : elle peut être lentement progressive ou aiguë lors d’un accident vasculaire cérébral.
Troubles du champ visuel : l’atteinte des voies visuelles rétrochiasmatiques liée au LED peut entraîner une hémianopsie homonyme ou une cécité corticale.
Ptosis : commence d’un œil puis progresse progressivement vers les deux yeux.
Diplopie et troubles des mouvements oculaires : dus à une ophtalmoplégie externe progressive (PEO). Les troubles des mouvements oculaires dans toutes les directions progressent lentement.
Les signes ophtalmologiques du MELAS sont variés et s’étendent largement du segment antérieur au segment postérieur et au domaine neuro-ophtalmologique.
Observations du fond d'œil et de la rétine
Rétinopathie pigmentaire : rapportée chez 15 à 20 % des patients. Comprend une atrophie choroïdorétinienne et des modifications maculaires de l’épithélium pigmentaire rétinien. Certaines études rapportent que 86 % des porteurs de la mutation m.3243A>G présentent une forme de dystrophie rétinienne. 4)
Atrophie optique : rapportée chez environ 20 % des patients.
Dégénérescence maculaire et dystrophie maculaire : inclut une dystrophie rétinienne avec épargne fovéolaire.
Ophtalmoplégie externe progressive (OEP) : rapportée dans 10 à 15 % des cas. Trouble de la motilité oculaire dans toutes les directions, évoluant lentement.
Ptosis : progresse progressivement d’un œil aux deux yeux.
Anomalies des cellules endothéliales cornéennes : un polymégéthisme et de légères gouttes ont été rapportés chez des porteurs de la mutation m.3243A>G, pouvant constituer un biomarqueur.
QQuelles sont les causes de la baisse de l'acuité visuelle dans le MELAS ?
A
Plusieurs mécanismes sont impliqués. On observe une cécité corticale ou une hémianopsie homonyme due à des accidents de type AVC, une rétinopathie pigmentaire ou une dystrophie maculaire entraînant des lésions rétiniennes, une atrophie optique, une cataracte, etc. La cause de la baisse de vision diffère selon qu’elle est d’apparition aiguë ou lentement progressive.
La cause du MELAS est une mutation de l’ADN mitochondrial (ADNmt), qui suit un mode de transmission maternelle.
Mutation m.3243A>G : mutation ponctuelle du gène MT-TL1. Elle représente environ 80 % de tous les cas et est la mutation causale la plus fréquente.
Autres mutations : m.3271T>C, m.3252A>G (toutes deux dans le gène MT-TL1), les gènes MT-ND (MT-ND1, MT-ND3, MT-ND5), MT-ATP6, MT-ATP8 ont également été rapportés. 2)
m.13513G>A (MT-ND5) : Cette mutation peut provoquer le MELAS, le syndrome de Leigh, la LHON et le syndrome de chevauchement MELAS/Leigh. 7)
Hétéroplasmie et effet de seuil : La distribution tissulaire de l’ADNmt mutant et le seuil dans chaque tissu déterminent le phénotype. Tous les porteurs de la mutation ne développent pas la maladie.
QUne personne porteuse de la mutation m.3243A>G développera-t-elle nécessairement le MELAS ?
A
Pas nécessairement. L’hétéroplasmie (proportion d’ADNmt muté) et le seuil dans chaque tissu déterminent le phénotype, donc tous les porteurs de la mutation ne développent pas la maladie. Il peut également se manifester sous des formes plus légères (MIDD : syndrome de diabète mitochondrial et surdité, etc.).
Deux critères diagnostiques principaux sont utilisés pour le MELAS.
Critères diagnostiques de Hirano (1992) : (1) encéphalopathie (démence et/ou convulsions), (2) accident vasculaire cérébral de type ictus à un jeune âge, (3) preuve de dysfonction mitochondriale (acidose lactique ou fibres rouges déchiquetées).
Critères diagnostiques japonais du MELAS (2012) (Yatsuga et al.) : au moins 2 items de la catégorie A (céphalées + vomissements, convulsions, hémiparésie, cécité corticale, lésion corticale aiguë) et au moins 2 items de la catégorie B (élévation du lactate plasmatique/liquide céphalorachidien, anomalie de la biopsie musculaire, mutation génétique associée au MELAS). 2)7)
Test génétique : diagnostic de confirmation. m.3243A>G est le plus courant (environ 80% des cas). Testé sur un frottis de muqueuse buccale ou du tissu musculaire. Le taux d’hétéroplasmie dans les lymphocytes sanguins peut diminuer avec l’âge.
Biopsie musculaire : mise en évidence de fibres rouges déchiquetées (RRF) par coloration de Gomori trichrome. Les RRF avec activité COX normale sont caractéristiques du MELAS.
Analyses sanguines : augmentation du lactate et du pyruvate sanguins, augmentation du rapport lactate/pyruvate, augmentation de la CK.
IRM cérébrale : lésions de type accident vasculaire cérébral (lésions corticales ne correspondant pas à un territoire vasculaire). Hypersignal DWI. Dans la forme classique, prédominance occipito-temporale ; dans la forme atypique, distribution antérieure éparse. 2)
Spectroscopie par résonance magnétique : pic de lactate dans les noyaux gris centraux, etc. 8)
Examen du fond d’œil : moucheture de l’EPR, transparence des vaisseaux choroïdiens, modifications de la pigmentation.
Autofluorescence du fond d’œil (FAF) : motifs hyperfluorescents et hypofluorescents.
Tomographie par cohérence optique (OCT) : atrophie des couches rétiniennes externes, modifications des couches EZ/IZ/RPE. Dans les lésions vitelliformes, on observe une lésion hyperréflective sous-rétinienne en forme de dôme. 1)
Électrorétinogramme plein champ (ffERG) : évaluation globale de la fonction rétinienne. Chez les mères de patients MELAS, une légère diminution de l’amplitude de la réponse mixte en scotopique et un retard de timing du flicker à 30 Hz ont été rapportés. 1)
EOG : utile pour différencier la maladie de Best dans le diagnostic différentiel de la maculopathie vitelliforme (l’EOG est normal). 1)
Micropérimétrie : évaluation quantitative de la baisse de sensibilité maculaire. 1)
Pour le diagnostic différentiel avec les dystrophies rétiniennes héréditaires, il est important d’utiliser un panel de gènes incluant l’analyse du génome mitochondrial. Il faut noter que le panel IRD initial peut ne pas contenir les gènes mitochondriaux. 4)
Thérapie cocktail mitochondrial : les médicaments suivants sont utilisés.
Coenzyme Q10 : utilisé comme coenzyme de la chaîne de transport d’électrons mitochondriale.
L-carnitine : une administration de 500 mg deux fois par jour a été rapportée. 3)
L-arginine : 2 g deux fois par jour ont été rapportés. 3) En tant que précurseur du NO, il favorise la vasodilatation. Utilisé à la fois pour la prévention et le traitement aigu du SLE.
Vitamines B : riboflavine, thiamine, pyridoxine. 5)
Traitement aigu des accidents vasculaires cérébraux de type ictus : la L-arginine intraveineuse est recommandée. Idéalement débutée dans les 5 heures suivant l’apparition, puis passage à la voie orale après 2 jours de traitement aigu. 5) Après un premier SLE, l’arginine orale est poursuivie pour prévenir les récidives.
La gestion des convulsions par des médicaments antiépileptiques est également importante. Le lévétiracétam, l’oxcarbazépine, la lamotrigine, etc. sont utilisés. L’acide valproïque est contre-indiqué en raison de sa toxicité mitochondriale. 5)7)
Gestion de la surdité : un implant cochléaire peut être indiqué.
Gestion du diabète : la metformine est contre-indiquée en raison du risque d’acidose lactique. Les incrétines (agonistes du récepteur GLP-1, inhibiteurs de la DPP-4) sont rapportées comme étant l’option optimale. 3)
Un suivi ophtalmologique annuel est recommandé. Le traitement est principalement symptomatique, adapté aux plaintes ophtalmologiques.
Ptosis : lunettes à tige, blépharoplastie, suspension au muscle frontal (frontalis sling).
Strabisme : raccourcissement du muscle oculomoteur déficient pour corriger la position primaire du regard. Si l’angle est important, une récession du muscle antagoniste est également réalisée.
La grossesse est un état de forte demande énergétique et peut déclencher ou aggraver un MELAS. 6) Une surveillance du diabète, de l’insuffisance respiratoire et de la fonction cardiaque est nécessaire. Un conseil génétique est recommandé, mais la sensibilité du dépistage prénatal n’est pas de 100 %.
Pour la gestion de l’accouchement, il est recommandé d’éviter un travail prolongé, de recourir à une péridurale précoce, de limiter la deuxième phase à 60 minutes et de surveiller le lactate. Une prise en charge multidisciplinaire basée sur les Newcastle Mitochondrial Disease Guidelines est essentielle. 6)
QQuels sont les traitements du ptosis dans le MELAS ?
A
Les traitements symptomatiques comprennent la canne à paupière (support fixé à la monture de lunettes), la blépharoplastie et le froncement du muscle frontal (frontalis sling). Comme les muscles extra-oculaires sont atteints, le froncement du muscle frontal est souvent choisi lorsque la fonction du muscle releveur de la paupière est insuffisante.
La pathophysiologie fondamentale du MELAS est un dysfonctionnement de la chaîne de transport des électrons mitochondriaux. Les mutations de l’ADNmt réduisent la traduction des protéines, entraînant une insuffisance de production d’ATP due à un trouble de la phosphorylation oxydative. Les tissus à forte demande énergétique (cerveau, muscles, épithélium pigmentaire rétinien, endothélium cornéen, muscles extra-oculaires) sont sélectivement endommagés.
Mécanisme de survenue des accidents de type AVC : une carence relative en NO (monoxyde d’azote) joue un rôle important.
Diminution des précurseurs et réduction de la production de NO dans les cellules endothéliales vasculaires
Séquestration par la cyclooxygénase et conversion en espèces réactives de l’azote
→ Vasodilatation insuffisante → Ischémie → Accident vasculaire cérébral de type AVC
Pathologie ophtalmique : l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR) a une teneur élevée en mitochondries et une activité métabolique élevée. Les lésions de l’EPR sont à l’origine de la rétinite pigmentaire et de la dystrophie maculaire. 1)
Spectre continu avec le MIDD : la mutation m.3243A>G peut provoquer à la fois le MIDD (syndrome de diabète mitochondrial et surdité) et le MELAS. Le MIDD est un phénotype plus léger, et une progression vers le MELAS a été proposée comme hypothèse. 4)
Ghosh et al. (2022) ont rapporté un cas de MELAS chez un homme de 33 ans porteur de la mutation m.13513G>A (MT-ND5) (hétéroplasmie de 11% dans les lymphocytes).7) La mutation m.13513G>A est située dans le gène MT-ND5 codant pour une sous-unité du complexe I de la chaîne respiratoire, et le changement d’acide aminé D393N entraîne une perte du site de réaction à la quinone et une diminution de l’activité de phosphorylation oxydative. Cette mutation provoque des accidents vasculaires cérébraux de type épileptique récurrents depuis l’âge de 23 ans, et montre une forte pathogénicité même à un faible taux d’hétéroplasmie.
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
Alves et al. (2023) ont classé le MELAS en deux modèles phénotypiques, « Classique » et « Atypique », dans une étude rétrospective de 35 cas. 2) Le type classique se caractérise par une perte auditive neurosensorielle (SNHL), une baisse de l’acuité visuelle lors de l’apparition du SLE, un premier SLE après l’âge de 10 ans et de grandes lésions corticales de type accident vasculaire cérébral (≥30 mm), avec une prédominance de mutations de l’ARNt mitochondrial. Le type atypique se caractérise par un retard de développement, un chevauchement avec le syndrome de Leigh, un premier SLE avant l’âge de 10 ans, de petites lésions et une distribution antérieure et cérébelleuse, avec une prédominance de gènes de sous-unités de la chaîne respiratoire. Le groupe atypique présentait un risque significativement plus élevé d’insuffisance respiratoire et de dysfonctionnement bulbaire, avec un pronostic défavorable. L’application à la conception d’essais cliniques utilisant des sous-groupes homogènes est attendue.
Maculopathie vitelliforme dans les cas pédiatriques de MELAS
Jahrig et al. (2023) ont rapporté des lésions maculaires vitelliformes bilatérales chez une patiente de 11 ans atteinte du syndrome MELAS (m.3243A>G, 72% d’hétéroplasmie).1) La meilleure acuité visuelle corrigée était de 20/30 et 20/25, asymptomatique. L’OCT a montré des lésions hyperréflectives en dôme sous-rétiniennes, et l’EOG était normal. Un panel NGS à grande échelle n’a détecté aucune mutation pathogène dans les gènes IRD tels que BEST1, PRPH2, IMPG1, IMPG2. En raison de l’absence de symptômes, ces lésions peuvent passer inaperçues, soulignant l’importance du dépistage de la maculopathie vitelliforme dans le MELAS.
Khanna et al. (2024) ont rapporté un cas de glaucome néovasculaire (NVG) chez une femme de 48 ans (m.3243A>G à 39,7%, avec diabète et surdité).4) Des néovaisseaux iriens, une atrophie maculaire et des néovaisseaux du disque optique (NVD) ont été observés dans les deux yeux, traités par PRP et aflibercept. Un tube de drainage pour glaucome a été nécessaire dans l’œil droit. L’importance des tests génétiques incluant un panel de gènes mitochondriaux est soulignée.
Sen et al. (2021) ont rapporté un cas d’aggravation du SLE suite à une infection par le COVID-19. 5) Les infections, en tant que stress catabolique, aggravent l’acidose lactique. Une proposition a été faite pour une gestion temporelle séparée de la L-arginine intraveineuse et des anticoagulants (éviter l’administration simultanée).
Finsterer et al. (2022) ont rapporté un syndrome de chevauchement MELAS/Leigh dû à la mutation m.13513G>A. 8) L’insuffisance respiratoire et les troubles de la déglutition dus à une atteinte du tronc cérébral sont les principales causes de décès, et des cas montrant un chevauchement entre le MELAS et le syndrome de Leigh s’accumulent.
Jahrig C, Ku CA, Marra M, Pennesi ME, Yang P. Vitelliform maculopathy in MELAS syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023.
Alves CAPF, Zandifar A, Peterson JT, et al. MELAS Phenotype Classification into Classic-versus-Atypical Presentations. AJNR Am J Neuroradiol. 2023.
Baszynska-Wilk M, Moszczynska E, Szarras-Czapnik M, et al. Endocrine disorders in a patient with a suspicion of a mitochondrial disease, MELAS syndrome. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2021.
Khanna S, Smith BT. Neovascular Glaucoma in MELAS syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024.
Sen K, Harrar D, Hahn A, Wells EM, Gropman AL. Management considerations for stroke-like episodes in MELAS with concurrent COVID-19 infection. J Neurol. 2021.
Balachandran Nair D, Bloomfield M, Parasuraman R, Howe DT. MELAS syndrome in pregnancy. BMJ Case Rep. 2021.
Ghosh R, Dubey S, Bhuin S, Lahiri D, Ray BK, Finsterer J. MELAS with multiple stroke-like episodes due to the variant m.13513G>A in MT-ND5. Clin Case Rep. 2022.
Finsterer J, Hayman J. MELAS/Leigh Overlap Syndrome Due to Variant m.13513G>A in MT-ND5. Cureus. 2022.
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