MELAS (Encefalopatia Mitocondrial, Acidose Láctica e Episódios Semelhantes a AVC) é uma doença mitocondrial relatada pela primeira vez em 1984. As três características típicas incluem: (1) encefalopatia com convulsões e demência, (2) acidose láctica e fibras vermelhas rasgadas na biópsia muscular, (3) episódios semelhantes a AVC antes dos 40 anos.
MELAS é uma das doenças mitocondriais mais frequentes. A prevalência global é de 11,5 por 100.000 pessoas, enquanto no Japão é relatada como 0,2 por 100.000 pessoas. O padrão de herança é quase sempre materno.
Mais de 50% dos pacientes apresentam sinais oftalmológicos, sendo frequentemente o motivo da consulta oftalmológica.
A prevalência global é de 11,5 por 100.000 pessoas. No Japão, é relatada como 0,2 por 100.000, sendo uma doença relativamente rara. A prevalência da mutação causal mais comum, m.3243A>G, varia regionalmente: 16–18 por 100.000 na Finlândia e 236 por 100.000 na Austrália.
Os achados oftalmológicos da MELAS são diversos, abrangendo desde o segmento anterior até o posterior e a área neuro-oftalmológica.
Achados de fundo de olho e retina
Retinopatia pigmentar: relatada em 15-20% dos pacientes. Inclui atrofia coriorretiniana, alterações em placas do EPR. Alguns relatos indicam que 86% dos portadores de m.3243A>G apresentam alguma forma de distrofia retiniana.4)
Atrofia do nervo óptico: relatada em cerca de 20% dos casos.
Degeneração macular ou distrofia macular: inclui distrofia retiniana com preservação da fóvea.
Maculopatia em forma de gema de ovo: rara, mas relatada em casos pediátricos. 1)
Achados Neuroftalmológicos
Oftalmoplegia externa progressiva (PEO): relatada em 10-15% dos casos. Distúrbio do movimento ocular em todas as direções progride lentamente.
Ptose palpebral: progride lentamente de um olho para ambos.
Hemianopsia homônima e cegueira cortical: Ocorrem como sequela de episódios semelhantes a AVC.
Nistagmo: Relatado.
Outros Achados
Catarata: Pode estar associada.
Erro refrativo: Relatado.
Glaucoma neovascular (NVG): Muito raro. Relatado em casos com mutação m.3243A>G. 4)
Anormalidade das células endoteliais da córnea: Polimegetismo e guttae leve foram relatados em portadores da mutação m.3243A>G, podendo ser um biomarcador.
Envolve múltiplos mecanismos. Cegueira cortical ou hemianopsia homônima devido a crises semelhantes a AVC, retinopatia pigmentar ou distrofia macular, atrofia do nervo óptico e catarata. A causa difere se a perda de visão é aguda ou progressiva lenta.
A causa da MELAS são mutações no DNA mitocondrial (mtDNA), com herança materna.
Heteroplasmia e efeito limiar: A distribuição do mtDNA mutante nos tecidos e o limiar em cada tecido determinam o fenótipo. Nem todos os portadores da mutação desenvolvem a doença.
Nem sempre ocorre o desenvolvimento da doença. Como a heteroplasmia (proporção de mtDNA mutante) e o limiar em cada tecido determinam o fenótipo, nem todos os portadores da mutação desenvolvem a doença. Pode também se manifestar como um fenótipo mais leve (por exemplo, MIDD: síndrome de diabetes mellitus e surdez mitocondrial).
Dois critérios diagnósticos principais são usados para MELAS.
Critérios diagnósticos de Hirano 1992: (1) encefalopatia (demência e/ou convulsões), (2) episódios semelhantes a acidente vascular cerebral em idade jovem, (3) evidência de disfunção mitocondrial (acidose láctica ou fibras vermelhas rasgadas).
Critérios diagnósticos japoneses de MELAS 2012 (Yatsuga et al.): dois ou mais itens da categoria A (cefaleia + vômitos, convulsões, hemiparesia, cegueira cortical, lesão cortical aguda) e dois ou mais itens da categoria B (elevação do lactato plasmático/líquor, anormalidade na biópsia muscular, mutação genética relacionada ao MELAS). 2)7)
É importante usar um painel genético incluindo exame do genoma mitocondrial na diferenciação de distrofias retinianas hereditárias. Observe que o painel IRD inicial pode não incluir genes mitocondriais. 4)
O tratamento sintomático é a base, e não há tratamento curativo estabelecido.
Terapia de coquetel mitocondrial: Os seguintes medicamentos são usados.
Tratamento agudo de episódios semelhantes a AVC recomenda-se L-arginina intravenosa. Ideal iniciar dentro de 5 horas do início, com transição para via oral após 2 dias de tratamento intravenoso. 5) Após o primeiro SLE, continuar arginina oral para prevenir recorrência.
Controle de convulsões com antiepilépticos também é importante. Usam-se levetiracetam, oxcarbazepina, lamotrigina, etc. O ácido valproico é contraindicado devido à toxicidade mitocondrial. 5)7)
No manejo da perda auditiva, o implante coclear pode ser indicado.
No manejo do diabetes, a metformina é contraindicada devido ao risco de acidose láctica. Relatos indicam que os incretinomiméticos (agonistas do receptor GLP-1, inibidores da DPP-4) são a opção ideal. 3)
Recomenda-se acompanhamento oftalmológico anual. O tratamento é focado em terapia sintomática específica para queixas oculares.
A gravidez é um estado de alta demanda energética, podendo desencadear ou agravar MELAS. 6) É necessária monitorização de diabetes, insuficiência respiratória e função cardíaca. O aconselhamento genético é recomendado, mas a sensibilidade do rastreio pré-natal não é 100%.
No manejo do parto, recomenda-se evitar parto prolongado, analgesia peridural precoce, limitar o segundo período a 60 minutos e monitorizar lactato. O manejo multidisciplinar baseado nas Diretrizes de Doenças Mitocondriais de Newcastle é fundamental. 6)
Como terapia sintomática, são utilizados suporte palpebral (dispositivo de suporte montado na armação dos óculos), blefaroplastia e suspensão do músculo frontal (frontalis sling). Como os músculos extraoculares estão comprometidos, quando a função do elevador da pálpebra é insuficiente, a suspensão do músculo frontal é frequentemente escolhida.
A fisiopatologia subjacente da MELAS é a disfunção da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial. A mutação do mtDNA reduz a tradução de proteínas, causando deficiência na produção de ATP devido à fosforilação oxidativa prejudicada. Tecidos com alta demanda energética (cérebro, músculos, epitélio pigmentar da retina, endotélio da córnea e músculos extraoculares) são seletivamente danificados.
Mecanismo dos episódios semelhantes a acidente vascular cerebral: A deficiência relativa de óxido nítrico (NO) desempenha um papel importante.
Patologia oftalmológica como condição patológica ocular, o epitélio pigmentar da retina (EPR) possui alto teor mitocondrial e alta atividade metabólica. A disfunção do EPR causa retinite pigmentosa e distrofia macular. 1)
Espectro contínuo com MIDD: A mutação m.3243A>G pode causar tanto MIDD (síndrome mitocondrial de diabetes e surdez) quanto MELAS. MIDD é um fenótipo mais leve, e a progressão para MELAS tem sido hipotetizada. 4)
Ghosh et al. (2022) relataram um homem de 33 anos com MELAS devido à mutação m.13513G>A (MT-ND5) (heteroplasmia de 11%, linfócitos). 7) A mutação m.13513G>A está localizada no gene MT-ND5 que codifica a subunidade do complexo I da cadeia respiratória, e a alteração do aminoácido D393N causa perda do sítio de reação da quinona e redução da atividade de fosforilação oxidativa. Essa mutação causou episódios recorrentes semelhantes a AVC desde os 23 anos de idade, demonstrando alta patogenicidade mesmo com baixa taxa de heteroplasmia.
Alves et al. (2023), em um estudo retrospectivo de 35 casos, classificaram a MELAS em dois padrões fenotípicos: “Clássico” e “Atípico”. 2) O tipo Clássico é caracterizado por perda auditiva neurossensorial (PANS), diminuição da acuidade visual no início do SLE, primeiro SLE após os 10 anos, lesões corticais semelhantes a AVC grandes (≥30 mm) e predomínio de mutações em mt-tRNA. O tipo Atípico é caracterizado por atraso no desenvolvimento, sobreposição com síndrome de Leigh, primeiro SLE antes dos 10 anos, lesões pequenas, distribuição anterior e cerebelar, e predomínio de genes de subunidades da cadeia respiratória. O grupo Atípico apresentou risco significativamente maior de insuficiência respiratória e disfunção do bulbo, com pior prognóstico. Espera-se que essa classificação seja aplicada no desenho de ensaios clínicos com subgrupos homogêneos.
Jahrig et al. (2023) relataram uma paciente MELAS de 11 anos (m.3243A>G 72% heteroplasmia) com lesão macular amarelo-ovo bilateral. 1) Melhor acuidade visual corrigida 20/30·20/25, assintomática. OCT mostrou lesão hiperrefletiva subrretiniana em forma de cúpula, EOG normal. Painel NGS de larga escala não detectou mutações causadoras de doença em genes IRD como BEST1, PRPH2, IMPG1, IMPG2. Por ser assintomática, pode ser negligenciada, sugerindo a importância da triagem de maculopatia amarelo-ovo na MELAS.
Khanna et al. (2024) relataram um caso de NVG em uma mulher de 48 anos (m.3243A>G 39,7%, com diabetes e perda auditiva). 4) Foram observados neovasos na íris em ambos os olhos, atrofia macular e neovascularização do disco óptico (NVD), sendo realizados PRP e aflibercept. O olho direito necessitou de implante de tubo de drenagem para glaucoma. A importância dos testes genéticos, incluindo o painel de genes mitocondriais, foi enfatizada.
Sen et al. (2021) relataram um caso de exacerbação de LES devido à infecção por COVID-19. 5) A infecção, como estresse catabólico, piora a acidose láctica. Foi proposta a administração temporalmente separada de L-arginina intravenosa e anticoagulantes (evitando administração simultânea).
Finsterer et al. (2022) relataram síndrome de sobreposição MELAS/Leigh devido à mutação m.13513G>A. 8) A insuficiência respiratória e a disfagia por lesão do tronco encefálico são as principais causas de morte, e casos mostrando sobreposição entre MELAS e síndrome de Leigh estão se acumulando.
Jahrig C, Ku CA, Marra M, Pennesi ME, Yang P. Vitelliform maculopathy in MELAS syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023.
Alves CAPF, Zandifar A, Peterson JT, et al. MELAS Phenotype Classification into Classic-versus-Atypical Presentations. AJNR Am J Neuroradiol. 2023.
Baszynska-Wilk M, Moszczynska E, Szarras-Czapnik M, et al. Endocrine disorders in a patient with a suspicion of a mitochondrial disease, MELAS syndrome. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2021.
Khanna S, Smith BT. Neovascular Glaucoma in MELAS syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024.
Sen K, Harrar D, Hahn A, Wells EM, Gropman AL. Management considerations for stroke-like episodes in MELAS with concurrent COVID-19 infection. J Neurol. 2021.
Balachandran Nair D, Bloomfield M, Parasuraman R, Howe DT. MELAS syndrome in pregnancy. BMJ Case Rep. 2021.
Ghosh R, Dubey S, Bhuin S, Lahiri D, Ray BK, Finsterer J. MELAS with multiple stroke-like episodes due to the variant m.13513G>A in MT-ND5. Clin Case Rep. 2022.
Finsterer J, Hayman J. MELAS/Leigh Overlap Syndrome Due to Variant m.13513G>A in MT-ND5. Cureus. 2022.
