MELAS (Encefalopatía Mitocondrial, Acidosis Láctica y Episodios similares a un Accidente Cerebrovascular) es una enfermedad mitocondrial reportada por primera vez en 1984. Sus tres características típicas son: (1) encefalopatía con convulsiones y demencia, (2) acidosis láctica y fibras rojas rasgadas en la biopsia muscular, y (3) episodios similares a un accidente cerebrovascular (SLE) antes de los 40 años.
MELAS es uno de los trastornos mitocondriales más frecuentes. La prevalencia mundial se estima en 11.5 por 100,000, mientras que en Japón se reporta como 0.2 por 100,000. La herencia es casi exclusivamente materna.
Más del 50% de los pacientes presentan manifestaciones oftálmicas, que a menudo motivan una consulta oftalmológica.
Q¿Qué tan común es el MELAS?
A
La prevalencia mundial se estima en 11.5 por cada 100,000 personas. En Japón, se reporta en 0.2 por cada 100,000, siendo una enfermedad relativamente rara. La prevalencia de la mutación causal más común, m.3243A>G, varía según la región: 16–18 por cada 100,000 en Finlandia y 236 por cada 100,000 en Australia.
Pérdida de visión: Puede ser lentamente progresiva o de inicio agudo asociada a episodios similares a un accidente cerebrovascular.
Defectos del campo visual: Hemianopsia homónima y ceguera cortical debido a la afectación de la vía visual retroquiasmática en los episodios similares a un accidente cerebrovascular.
Ptosis: Comienza en un ojo y progresa gradualmente a ambos ojos.
Diplopía y trastornos de la motilidad ocular: Debido a oftalmoplejía externa progresiva (PEO). La limitación del movimiento ocular en todas las direcciones progresa lentamente.
Los hallazgos oftalmológicos en MELAS son diversos y abarcan desde el segmento anterior hasta el segmento posterior y el área neuroftalmológica.
Hallazgos de fondo de ojo y retina
Retinopatía pigmentaria: Reportada en el 15–20% de los pacientes. Incluye atrofia coriorretiniana y cambios moteados del EPR. Algunos informes indican que el 86% de los portadores de m.3243A>G presentan alguna forma de distrofia retiniana. 4)
Atrofia óptica: Reportada en aproximadamente el 20% de los casos.
Degeneración macular/distrofia macular: Incluye distrofia retiniana con preservación de la fóvea.
Maculopatía viteliforme: Rara pero reportada en casos pediátricos. 1)
Hallazgos neuroftalmológicos
Oftalmoplejía externa progresiva (PEO): Reportada en el 10–15% de los casos. La alteración del movimiento ocular en todas las direcciones progresa lentamente.
Ptosis: Progresa gradualmente de un ojo a ambos ojos.
Glaucoma neovascular (NVG): Extremadamente raro. Reportado en casos con mutación m.3243A>G. 4)
Anomalías de las células endoteliales corneales: Se han reportado polimegetismo y gutas leves en portadores de la mutación m.3243A>G, lo que podría servir como biomarcador.
Q¿Cuáles son las causas de la pérdida de visión en MELAS?
A
Múltiples mecanismos están involucrados. Incluyen ceguera cortical o hemianopsia homónima debido a episodios similares a accidentes cerebrovasculares, trastornos retinianos como retinopatía pigmentaria y distrofia macular, atrofia óptica y cataratas. La causa difiere según si la pérdida de visión es de inicio agudo o lentamente progresiva.
MELAS es causado por mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt) y sigue un patrón de herencia materna.
Mutación m.3243A>G: Una mutación puntual en el gen MT-TL1. Representa aproximadamente el 80% de todos los casos y es la mutación causal más común.
Otras mutaciones: también se han reportado m.3271T>C, m.3252A>G (ambas en el gen MT-TL1), el grupo de genes MT-ND (MT-ND1, MT-ND3, MT-ND5), MT-ATP6, MT-ATP8, entre otras. 2)
m.13513G>A (MT-ND5): Esta mutación puede causar MELAS, síndrome de Leigh, LHON y síndrome de superposición MELAS/Leigh. 7)
Heteroplasmia y efecto umbral: La distribución tisular del mtDNA mutante y el umbral en cada tejido determinan el fenotipo. No todos los portadores de la mutación desarrollan la enfermedad.
QSi tengo la mutación m.3243A>G, ¿definitivamente desarrollaré MELAS?
A
No todas las personas desarrollan síntomas. Debido a que la heteroplasmia (proporción de mtDNA mutante) y el umbral en cada tejido determinan el fenotipo, no todos los portadores de la mutación desarrollan la enfermedad. También puede manifestarse como un fenotipo más leve (p. ej., MIDD: síndrome de diabetes y sordera mitocondrial).
Se utilizan principalmente dos criterios diagnósticos para MELAS.
Criterios diagnósticos de Hirano de 1992: (1) encefalopatía (demencia y/o convulsiones), (2) episodios similares a un accidente cerebrovascular en la juventud, (3) evidencia de disfunción mitocondrial (acidosis láctica o fibras rojas rasgadas). Se requieren los tres elementos.
Criterios diagnósticos japoneses de MELAS de 2012 (Yatsuga et al.): Al menos 2 ítems de la Categoría A (cefalea + vómitos, convulsiones, hemiparesia, ceguera cortical, lesión cortical aguda) y al menos 2 ítems de la Categoría B (elevación de lactato en plasma/LCR, biopsia muscular anormal, mutación genética relacionada con MELAS). 2)7)
Prueba genética: Diagnóstico de confirmación. m.3243A>G es la más común (aproximadamente 80% de los casos). Se analiza mediante hisopo bucal o tejido muscular. La tasa de heteroplasmia en linfocitos sanguíneos puede disminuir con la edad.
Biopsia muscular: La tinción de Gomori tricrómica muestra fibras rojas rasgadas (RRF). Las RRF con actividad COX normal son características de MELAS.
Análisis de sangre: Niveles elevados de lactato y piruvato en sangre, aumento de la relación lactato/piruvato, CK elevada.
RMN craneal: Lesiones similares a ictus (lesiones corticales que no coinciden con territorios vasculares). Hiperintensidad en DWI. El tipo clásico predomina en lóbulos occipital y temporal; el tipo atípico muestra patrón disperso anterior. 2)
Espectroscopia por RM: Pico de lactato en ganglios basales y otras áreas. 8)
Examen de fondo de ojo: moteado del EPR, visualización de vasos coroideos, cambios de pigmentación.
Autofluorescencia de fondo (FAF): patrones de hiperautofluorescencia e hipoautofluorescencia.
Tomografía de coherencia óptica (OCT): atrofia retiniana externa, cambios en las capas EZ/IZ/EPR. En lesiones viteliformes, se observa material hiperreflectivo subretiniano en forma de cúpula. 1)
Electrorretinografía de campo completo (ffERG): evaluación global de la función retiniana. En madres de pacientes con MELAS se ha reportado una leve disminución de la amplitud de la respuesta mixta adaptada a la oscuridad y retraso en el tiempo del flicker de 30 Hz. 1)
EOG: Útil para diferenciar la maculopatía viteliforme de la enfermedad de Best (el EOG es normal). 1)
Microperimetría: Evaluación cuantitativa de la pérdida de sensibilidad macular. 1)
En el diagnóstico diferencial con la distrofia retiniana hereditaria, es importante utilizar un panel genético que incluya pruebas del genoma mitocondrial. Tenga en cuenta que el panel IRD inicial puede no incluir genes mitocondriales. 4)
Terapia de cóctel mitocondrial que incluye los siguientes fármacos.
Coenzima Q10: Se utiliza como coenzima en la cadena de transporte de electrones mitocondrial.
L-carnitina: Se ha reportado la administración de 500 mg dos veces al día. 3)
L-arginina: Se ha reportado la administración de 2 g dos veces al día. 3) Promueve la vasodilatación como precursor de NO. Se utiliza tanto para la prevención como para el tratamiento agudo del MELAS.
Complejo de vitamina B: Riboflavina, tiamina, piridoxina. 5)
Se recomienda la L-arginina intravenosa para el tratamiento agudo de los episodios similares a un accidente cerebrovascular. Es deseable iniciar dentro de las 5 horas posteriores al inicio, cambiando a administración oral después de 2 días de terapia intravenosa aguda. 5) Después del primer episodio de MELAS, se continúa con arginina oral para prevenir la recurrencia.
El manejo de las convulsiones con fármacos antiepilépticos también es importante. Se utilizan levetiracetam, oxcarbazepina, lamotrigina, etc. El ácido valproico está contraindicado debido a la toxicidad mitocondrial. 5)7)
Manejo de la hipoacusia: puede estar indicado el implante coclear.
Manejo de la diabetes: la metformina está contraindicada por riesgo de acidosis láctica. Se ha reportado que los fármacos incretínicos (agonistas del receptor GLP-1, inhibidores de DPP-4) son la opción óptima. 3)
Estrabismo: se realiza acortamiento del músculo extraocular responsable de la desviación para corregir en posición primaria de la mirada. Si el ángulo es grande, también se puede realizar recesión del músculo antagonista.
El embarazo es un estado de alta demanda energética y puede desencadenar la aparición o exacerbación de MELAS. 6) Es necesario monitorizar la diabetes, la insuficiencia respiratoria y la función cardíaca. Se recomienda asesoramiento genético, pero la sensibilidad del cribado prenatal no es del 100%.
Para el manejo del parto, se recomienda evitar el trabajo de parto prolongado, anestesia epidural temprana, limitar la segunda etapa a 60 minutos y monitorización de lactato. El manejo multidisciplinario basado en las Guías de Enfermedades Mitocondriales de Newcastle es fundamental. 6)
Q¿Qué tratamientos existen para la ptosis en MELAS?
A
Como tratamientos sintomáticos se utilizan muletas palpebrales (dispositivos de soporte colocados en las monturas de las gafas), blefaroplastia y suspensión frontal. Dado que los músculos extraoculares están afectados, a menudo se elige la suspensión frontal cuando la función del elevador del párpado es insuficiente.
La patología fundamental del MELAS es la disfunción de la cadena de transporte de electrones mitocondrial. Las mutaciones del mtDNA reducen la traducción de proteínas, lo que provoca una producción insuficiente de ATP debido a la alteración de la fosforilación oxidativa. Los tejidos con alta demanda energética (cerebro, músculo, epitelio pigmentario de la retina, endotelio corneal, músculos extraoculares) se ven afectados selectivamente.
Patogenia de los episodios similares a un accidente cerebrovascular: La deficiencia relativa de NO (óxido nítrico) juega un papel importante.
Disminución de precursores y reducción de la producción de NO en las células endoteliales vasculares
Secuestro por ciclooxigenasa y conversión a especies reactivas de nitrógeno
→ Falla de vasodilatación → Isquemia → Episodios similares a un accidente cerebrovascular
Patología ocular: El epitelio pigmentario de la retina (EPR) tiene un alto contenido mitocondrial y una alta actividad metabólica. El daño del EPR causa retinopatía pigmentaria y distrofia macular. 1)
Espectro continuo con MIDD: La mutación m.3243A>G puede causar tanto MIDD (síndrome de diabetes y sordera mitocondrial) como MELAS. MIDD es un fenotipo más leve y se ha planteado la hipótesis de progresión a MELAS. 4)
Ghosh y colaboradores (2022) reportaron MELAS en un hombre de 33 años con la mutación m.13513G>A (MT-ND5) (tasa de heteroplasmia del 11%, linfocitos). 7) La mutación m.13513G>A se localiza en el gen MT-ND5 que codifica la subunidad del complejo I de la cadena respiratoria, y el cambio de aminoácido D393N causa la pérdida del sitio de reacción de la quinona y una reducción de la actividad de fosforilación oxidativa. Esta mutación causó episodios recurrentes similares a un accidente cerebrovascular desde los 23 años, demostrando una alta patogenicidad incluso con bajas tasas de heteroplasmia.
7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (informes en fase de investigación)
Alves et al. (2023) clasificaron el MELAS en dos patrones fenotípicos, “Clásico” y “Atípico”, en un estudio retrospectivo de 35 casos. 2) El tipo Clásico se caracteriza por hipoacusia neurosensorial (SNHL), pérdida visual al inicio del SLE, primer SLE después de los 10 años y lesiones corticales grandes similares a accidentes cerebrovasculares (≥30 mm), con predominio de mutaciones en mt-tRNA. El tipo Atípico se caracteriza por retraso del desarrollo, superposición con síndrome de Leigh, primer SLE a los 10 años o antes, lesiones pequeñas y distribución anterior/cerebelosa, con predominio de mutaciones en genes de subunidades de la cadena respiratoria. El grupo Atípico presentó un riesgo significativamente mayor de insuficiencia respiratoria y disfunción bulbar, con mal pronóstico. Se espera su aplicación en el diseño de ensayos clínicos con subgrupos homogéneos.
Maculopatía en yema de huevo en un caso pediátrico de MELAS
Jahrig et al. (2023) reportaron lesiones maculares viteliformes bilaterales en una paciente de 11 años con MELAS (m.3243A>G 72% de heteroplasmia). 1) La mejor agudeza visual corregida fue 20/30 y 20/25, asintomática. La OCT mostró lesiones hiperreflectivas subrretinianas en forma de cúpula, y el EOG fue normal. El panel NGS de gran escala no detectó variantes causantes de enfermedad en genes IRD como BEST1, PRPH2, IMPG1 e IMPG2. Dado que puede pasarse por alto por ser asintomática, se sugirió la importancia del cribado de maculopatía viteliforme en MELAS.
Khanna et al. (2024) reportaron la aparición de NVG en una mujer de 48 años (m.3243A>G 39.7%, con diabetes e hipoacusia). 4) Se observaron neovascularización del iris, atrofia macular y neovascularización del disco óptico (NVD) en ambos ojos, y se administraron PRP y aflibercept. Fue necesario colocar un tubo de derivación para glaucoma en el ojo derecho. Se destaca la importancia de las pruebas genéticas que incluyen un panel de genes mitocondriales.
Sen et al. (2021) reportaron un caso de exacerbación de LES debido a la infección por COVID-19. 5) La infección empeora la acidosis láctica como estrés catabólico. Se propuso la separación temporal de la administración de L-arginina intravenosa y anticoagulantes (evitando su uso simultáneo).
Finsterer et al. (2022) reportaron un caso de síndrome de superposición MELAS/Leigh debido a la mutación m.13513G>A. 8) La insuficiencia respiratoria y la disfagia por afectación del tronco encefálico son las principales causas de muerte, y se están acumulando casos que muestran superposición entre MELAS y síndrome de Leigh.
Jahrig C, Ku CA, Marra M, Pennesi ME, Yang P. Vitelliform maculopathy in MELAS syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023.
Alves CAPF, Zandifar A, Peterson JT, et al. MELAS Phenotype Classification into Classic-versus-Atypical Presentations. AJNR Am J Neuroradiol. 2023.
Baszynska-Wilk M, Moszczynska E, Szarras-Czapnik M, et al. Endocrine disorders in a patient with a suspicion of a mitochondrial disease, MELAS syndrome. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2021.
Khanna S, Smith BT. Neovascular Glaucoma in MELAS syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024.
Sen K, Harrar D, Hahn A, Wells EM, Gropman AL. Management considerations for stroke-like episodes in MELAS with concurrent COVID-19 infection. J Neurol. 2021.
Balachandran Nair D, Bloomfield M, Parasuraman R, Howe DT. MELAS syndrome in pregnancy. BMJ Case Rep. 2021.
Ghosh R, Dubey S, Bhuin S, Lahiri D, Ray BK, Finsterer J. MELAS with multiple stroke-like episodes due to the variant m.13513G>A in MT-ND5. Clin Case Rep. 2022.
Finsterer J, Hayman J. MELAS/Leigh Overlap Syndrome Due to Variant m.13513G>A in MT-ND5. Cureus. 2022.
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