Síndrome de sordera-distonía-neuropatía óptica

Puntos clave de un vistazo

Enfermedad neurodegenerativa recesiva ligada al cromosoma X causada por mutaciones en el gen TIMM8A.
Comienza con hipoacusia neurosensorial en la primera infancia, seguida de distonía, pérdida de visión y demencia.
Antiguamente conocido como síndrome de Mohr-Tranebjaerg.
La pérdida de visión comienza en la edad adulta temprana y puede llevar a ceguera legal alrededor de los 40 años.
Las anomalías en los potenciales evocados visuales (PEV) pueden detectarse antes de la aparición de los síntomas, sirviendo como marcador temprano.
No se ha establecido un tratamiento específico; la terapia sintomática y la intervención temprana son los pilares del manejo.
Afecta principalmente a varones; las mujeres portadoras suelen ser levemente afectadas o asintomáticas.

1. Síndrome de sordera-distonía-neuronopatía óptica

El síndrome de sordera-distonía-neuronopatía óptica (DDON) es una enfermedad neurodegenerativa rara causada por mutaciones en el gen TIMM8A. Sigue un patrón de herencia recesivo ligado al cromosoma X. Comienza típicamente con hipoacusia neurosensorial en la primera infancia, seguida de trastornos del movimiento (distonía, ataxia) en la adolescencia, deterioro visual en la edad adulta temprana y demencia en la mediana edad.

Esta enfermedad se conocía anteriormente como síndrome de Mohr-Tranebjaerg (MTS). La atrofia ópticoacústica (síndrome de Jensen) y el síndrome de sordera-distonía son la misma entidad. El término “neuronopatía” en lugar de “neuropatía” se utiliza para reflejar la pérdida de cuerpos celulares neuronales en el sistema nervioso central en lugar de la afectación de nervios periféricos.

Epidemiología

Reportado por primera vez en una sola familia noruega en 1960. Se desconoce la prevalencia exacta. Hasta 2012, se habían identificado 91 pacientes de 37 familias. Se han reportado casos en diversas poblaciones del mundo, incluyendo japoneses, chinos, filipinos, españoles y afroamericanos, no limitados a poblaciones nórdicas. Debido a la herencia recesiva ligada al X, afecta principalmente a varones. Las mujeres portadoras suelen ser levemente afectadas o asintomáticas.

Q ¿Cuál es el patrón de herencia del DDON?

Debido a que sigue un patrón de herencia recesivo ligado al X, afecta principalmente a varones. Las mujeres pueden ser portadoras, pero los síntomas clínicos suelen ser leves o ausentes. Para más detalles, consulte la sección “Causas y factores de riesgo”.

2. Síntomas principales y hallazgos clínicos

Síntomas subjetivos

Los síntomas del DDON aparecen en etapas.

Primera infancia

Hipoacusia neurosensorial: Aparición alrededor de los 18 meses de promedio. Puede ser congénita. Progresa a grave dentro de los primeros 10 años.

Discapacidad intelectual/síntomas psiquiátricos: Pueden aparecer de forma variable.

Adolescencia

Distonía: Se presenta con movimientos repetitivos o posturas anormales debido a contracciones musculares involuntarias. También puede ser focal, como tortícolis, calambre del escribiente o blefaroespasmo.

Ataxia: Alteración de la coordinación de los músculos voluntarios. Más frecuente en la parte superior del cuerpo y los brazos.

Edad adulta

Disminución de la agudeza visual: A menudo comienza con fotofobia alrededor de los 15 años. Hacia los 35 años, la agudeza visual corregida puede caer a 0.2 o menos.

Demencia: Inicio alrededor de los 40 años.

Trastorno de la marcha: La movilidad se limita debido a la progresión del trastorno motor.

Los síntomas visuales tempranos incluyen fotofobia, visión borrosa y anomalías en la visión del color. La disminución de la agudeza visual siempre aparece después de la hipoacusia neurosensorial. En algunas familias, la discapacidad visual puede no observarse hasta los 30 años, y hay informes de ausencia de discapacidad visual en hombres de 33 y 35 años, lo que indica una gran variabilidad fenotípica. El blefaroespasmo ocurre tanto en hombres como en mujeres como una forma de distonía focal.

Hallazgos clínicos (Hallazgos confirmados por el médico en la exploración)

Examen de fondo de ojo: Normal en la infancia. Con la progresión de la enfermedad, aparece palidez del disco óptico. Inicialmente se observa palidez temporal, que luego progresa a todo el disco. La retina mantiene una apariencia normal durante toda la enfermedad.
Campo visual: Los casos avanzados presentan estrechamiento concéntrico del campo visual. Se ha reportado restricción a 30 grados en ambos ojos a los 32 años y a 5 grados a los 49 años.
Visión cromática: Se detectan anomalías en la prueba de Ishihara desde finales de los 20 hasta los 30 años. Algunos casos progresan a acromatopsia completa a los 32 años.
Potenciales evocados visuales (PEV): La prolongación de la latencia de P100 es el marcador más temprano. Se pueden detectar valores anormales incluso cuando los síntomas subjetivos y los hallazgos del fondo de ojo son normales. Con la progresión, la respuesta desaparece.
Electrorretinograma (ERG): Normal en la mayoría de los casos, lo que sugiere una etiología central de la pérdida visual.
Hallazgos neurológicos: Pueden presentarse hiperreflexia, signo de Babinski positivo y clonus del tobillo.
RM: Se observa atrofia cortical de los lóbulos occipital y parietal, que progresa a atrofia cortical generalizada alrededor de los 40 años.
PET: Se observa hipometabolismo en el lóbulo occipital, lóbulo parietal y ganglios basales.

La histopatología post mortem muestra atrofia marcada de la capa de células ganglionares de la retina, vacuolización y pérdida de fibras del nervio óptico, y estado esponjoso y pérdida neuronal en la corteza estriada a lo largo de la cisura calcarina. En la cóclea, las células ciliadas y el órgano de Corti se conservan, pero las células del nervio coclear desaparecen casi por completo (verdadera neuropatía auditiva).

Q ¿La prueba de VEP es útil para la detección temprana de DDON?

La prolongación de la latencia de P100 en los potenciales evocados visuales (VEP) puede detectarse incluso antes de que aparezcan síntomas subjetivos o anomalías en el fondo de ojo. En un caso, se registraron anomalías en VEP a los 10 años, pero el examen de fondo de ojo fue normal a los 21 años. Cuando se sospecha DDON, la VEP es una prueba útil para detectar daño temprano de la vía visual.

3. Causas y factores de riesgo

El gen causante de DDON es TIMM8A, ubicado en Xq22.1. Hay tres mecanismos de inicio.

Herencia recesiva ligada al cromosoma X: Las variantes patogénicas se heredan de la madre.
Mutación de novo: Ocurre sin antecedentes familiares.
Deleción de genes contiguos: Causada por una deleción extensa que incluye TIMM8A.

Se han reportado aproximadamente 20 variantes patogénicas del gen TIMM8A. No se ha establecido una correlación entre el genotipo y la gravedad clínica.

El gen TIMM8A es adyacente al gen de la tirosina quinasa de Bruton (BTK). En las deleciones de genes contiguos que involucran ambos genes, DDON se complica con agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA).

Q ¿Qué ocurre con la deleción de genes contiguos del gen TIMM8A?

El gen TIMM8A es adyacente al gen BTK, por lo que una deleción grande que incluya ambos genes puede causar DDON combinada con agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA). La XLA es un síndrome de inmunodeficiencia que aumenta el riesgo de infecciones.

4. Diagnóstico y métodos de prueba

El diagnóstico definitivo de DDON se basa en la identificación de una variante patogénica en el gen TIMM8A.

Pruebas genéticas: El panel de genes múltiples evalúa los genes relacionados con la neuropatía auditiva. La secuenciación del exoma completo (WES) también es útil ¹⁾.
Microarray cromosómico: Se utiliza para detectar y determinar la extensión de las deleciones cuando se sospecha XLA.
VEP: La latencia prolongada de P100 puede ser un marcador temprano.
Electrorretinograma: Evalúa la presencia de patología retiniana. Un resultado normal apoya una etiología central.
MRI: Se utiliza para evaluar la atrofia cortical. También se ha informado depósito de hierro en los ganglios basales ¹⁾.
PET: Evalúa la disminución del metabolismo en el lóbulo occipital y los ganglios basales.

Diagnóstico diferencial

Se presentan las principales enfermedades que requieren diferenciación de DDON.

Nombre de la enfermedad	Principales diferencias
Síndrome de Wolfram	Asociado con diabetes mellitus tipo 1 y diabetes insípida
Síndrome de Usher	Asociado con retinitis pigmentosa
ADOA (atrofia óptica autosómica dominante)	Mutación OPA1. Sin diferencia de sexo
MELAS	Asociado con episodios similares a accidente cerebrovascular

La atrofia óptica autosómica dominante (ADOA) es una enfermedad mitocondrial causada por mutaciones en el gen OPA1, que generalmente se detecta como deterioro visual bilateral en la edad escolar. No presenta diferencias de género y se manifiesta con tritanopía adquirida. La OCT muestra adelgazamiento del haz papilomacular. Se diferencia de DDON por el patrón de herencia, la presencia de pérdida auditiva y la presencia de distonía.

5. Tratamiento estándar

No existe un tratamiento específico para DDON. El manejo se centra en el tratamiento sintomático y la colaboración multidisciplinaria.

Manejo visual: Se recomiendan exámenes oftalmológicos regulares (agudeza visual, visión cromática, campo visual, VEP, fondo de ojo). Se debe realizar la corrección refractiva para la mejor agudeza visual corregida.
Cuidado de baja visión: Se recomienda el uso de ayudas visuales y la intervención temprana. En las neuropatías ópticas hereditarias en general, el cuidado de baja visión y el asesoramiento al paciente son los pilares en ausencia de un tratamiento eficaz.
Manejo auditivo: Considere la indicación de audífonos o implantes cocleares.
Manejo de trastornos motores: Mantener las habilidades motoras gruesas mediante fisioterapia.
Disfagia: Realizar evaluación de la función de deglución y entrenamiento mediante terapia del habla¹⁾.
Consejo genético: Ofrecer opciones de detección de portadores y diagnóstico prenatal.
Apoyo social: Facilitar un fuerte apoyo social y la colaboración con servicios para pacientes y familias para promover una adaptación positiva desde una edad temprana.

Q ¿Existe un tratamiento fundamental para la DDON?

Actualmente, no existe un tratamiento específico para detener la progresión de la enfermedad. El manejo se centra en la terapia sintomática para los trastornos visuales, auditivos y motores. Sin embargo, al ser una enfermedad monogénica, hay esperanza de futuras terapias dirigidas. Para más detalles, consulte la sección “Investigación más reciente”.

6. Fisiopatología y mecanismos detallados

El gen TIMM8A codifica una proteína del mismo nombre localizada en el espacio intermembrana mitocondrial. La proteína TIMM8A forma un complejo con otras proteínas TIMM pequeñas y funciona como chaperona que transporta proteínas codificadas en el genoma nuclear a través del espacio intermembrana hacia la membrana mitocondrial interna.

La pérdida de función de TIMM8A causa degeneración neuronal a través de los siguientes mecanismos.

Alteración del ensamblaje del complejo DDP1/TIMM8a-TIMM13: Los niveles de Tim23 en la membrana mitocondrial interna disminuyen, lo que afecta el transporte de proteínas¹⁾.
Anomalías morfológicas mitocondriales: En las líneas celulares DDON se han observado mitocondrias anormales alargadas. Esto refleja una desregulación de la fusión y fisión.
Estrés oxidativo: La inhibición del complejo IV de la cadena de transporte de electrones produce especies reactivas de oxígeno (ROS). Se inducen factores proapoptóticos como la liberación de citocromo C.
Anomalías del metabolismo del hierro: En algunos casos se ha confirmado depósito de hierro en los ganglios basales, lo que sugiere la participación de una desregulación del metabolismo del hierro debida a disfunción mitocondrial y ferroptosis (muerte celular por peroxidación lipídica dependiente de hierro)¹⁾.

El producto del gen TIMM8A muestra una expresión aumentada en las neuronas grandes del sistema nervioso central, el tronco encefálico, el cerebelo y los ganglios basales. Por lo tanto, estos sitios se ven afectados selectivamente.

En cuanto a la vía visual, además de la pérdida de células ganglionares de la retina y la degeneración de las fibras del nervio óptico, se produce pérdida neuronal en la corteza estriada, especialmente alrededor del surco calcarino. El patrón de hipometabolismo del lóbulo occipital que precede a la atrofia cortical difusa no puede explicarse solo por daño periférico, y la degeneración extensa del sistema nervioso central es una característica de DDON.

En la atrofia óptica autosómica dominante (ADOA), las mutaciones en la proteína OPA1 producen mitocondrias cortas y esféricas, lo opuesto a la morfología alargada en DDON. Sin embargo, ambas enfermedades se caracterizan por hipoacusia neurosensorial y atrofia óptica, con desregulación de la fusión y fisión mitocondrial como base patológica común.

7. Investigación más reciente y perspectivas futuras (Informes en fase de investigación)

Dado que la DDON es causada por una anomalía en un solo gen, se espera el desarrollo de una terapia dirigida.

Terapia de lectura continua específica de mutación: Se ha propuesto un enfoque que induce la “lectura continua” de codones de terminación prematura para producir la proteína TIMM8A completa. Se basa en un mecanismo similar al de los fármacos utilizados para la fibrosis quística.

Terapia con quelantes de hierro:

Ventura et al. (2025) reportaron un varón de 16 años con una nueva mutación en TIMM8A (c.98_101dupAGCA; p.Leu35fs) que presentaba distonía y depósito de hierro en los ganglios basales sin pérdida auditiva ¹⁾. Los autores sugirieron que el metabolismo anormal del hierro debido a la disfunción mitocondrial puede promover la neurodegeneración a través de la ferroptosis, y propusieron que los quelantes de hierro como la deferoxamina podrían ser candidatos terapéuticos. También se inició la administración experimental de ácido pantoténico y pantetina en este paciente, pero los efectos están en evaluación.

Terapia génica: Se están estudiando enfoques como la expresión génica alotópica, la edición génica y la terapia con células madre para las neuropatías ópticas hereditarias en general. Aunque aún no hay informes clínicos de terapia génica específica para DDON, es teóricamente un objetivo prometedor por ser una enfermedad monogénica.

8. Referencias

Ventura I, Revert-Ros F, Revert F, Prieto-Ruiz JA, Hernández-Andreu JM. A novel TIMM8A mutation in Mohr-Tranebjaerg syndrome without hearing loss and with basal ganglia iron deposition. Orphanet J Rare Dis. 2025;20:327.
Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, et al. Deafness-Dystonia-Optic Neuronopathy Syndrome. . 1993. PMID: 20301395.
Neighbors A, Moss T, Holloway L, Yu SH, Annese F, Skinner S, et al. Functional analysis of a novel mutation in the TIMM8A gene that causes deafness-dystonia-optic neuronopathy syndrome. Mol Genet Genomic Med. 2020;8(3):e1121. PMID: 31903733.