Синдром глухоты, дистонии и оптической нейропатии

Ключевые моменты

Это X-сцепленное рецессивное нейродегенеративное заболевание, вызванное мутацией гена TIMM8A.
Сенсоневральная тугоухость в детском возрасте является первым проявлением, к которому последовательно присоединяются дистония, снижение зрения и деменция.
Прежнее название — синдром Мора-Транебьерга (Mohr-Tranebjaerg syndrome).
Снижение зрения начинается в молодом взрослом возрасте, и к 40 годам может наступить юридическая слепота.
Аномалии зрительных вызванных потенциалов (ЗВП) могут быть обнаружены до появления симптомов и служат ранним маркером.
Специфическое лечение не разработано, основу ведения составляют симптоматическая терапия и раннее вмешательство.
Заболевание поражает преимущественно мужчин, женщины-носители часто имеют легкую форму или бессимптомны.

1. Синдром глухоты-дистонии-оптической нейропатии

Синдром глухоты-дистонии-оптической нейропатии (Deafness-Dystonia-Optic Neuronopathy: DDON) — редкое нейродегенеративное заболевание, вызванное мутациями в гене TIMM8A. Наследуется по X-сцепленному рецессивному типу. Начинается с сенсоневральной тугоухости в раннем детстве, затем в подростковом возрасте развиваются двигательные нарушения (дистония, атаксия), в молодом взрослом возрасте — снижение зрения, а в среднем возрасте — деменция.

Ранее это заболевание называлось синдромом Мора-Транебьерга (Mohr-Tranebjaerg Syndrome: MTS). Зрительно-слуховая нейрональная атрофия (синдром Йенсена) и синдром глухоты-дистонии также являются одним и тем же заболеванием. Использование термина «нейронопатия» вместо «нейропатия» в названии заболевания отражает потерю тел нервных клеток центральной нервной системы, а не периферических нервов.

Эпидемиология

Впервые заболевание было описано в 1960 году в одной норвежской семье. Точная распространенность неизвестна. По данным на 2012 год, было выявлено 91 пациент из 37 семей. Заболевание встречается не только у лиц скандинавского происхождения, но и в различных популяциях по всему миру, включая японцев, китайцев, филиппинцев, испанцев и афроамериканцев. Из-за X-сцепленного рецессивного наследования заболевание поражает в основном мужчин. Женщины-носители обычно имеют легкие симптомы или бессимптомны.

Q Каков тип наследования DDON?

Из-за X-сцепленного рецессивного наследования заболевание в основном поражает мужчин. Женщины могут быть носителями, но клинические симптомы обычно слабо выражены или отсутствуют. Подробнее см. в разделе «Причины и факторы риска».

2. Основные симптомы и клинические проявления

Субъективные симптомы

Симптомы DDON появляются постепенно.

Раннее детство

Нейросенсорная тугоухость: обычно развивается около 18 месяцев. Может быть врожденной. Прогрессирует до тяжелой степени в течение первых 10 лет.

Умственная отсталость/психические симптомы: могут проявляться вариабельно.

Подростковый возраст

Дистония: повторяющиеся движения или аномальные позы из-за непроизвольных мышечных сокращений. Бывают локальные формы, такие как кривошея, писчий спазм, блефароспазм.

Атаксия: нарушение координации произвольных мышц. Чаще встречается в верхней части тела и руках.

Взрослый возраст

Снижение зрения: часто начинается со светобоязни около 15 лет. К середине 30-х годов корригированная острота зрения может стать 0,2 и ниже.

Деменция: возникает около 40 лет.

Нарушение походки: прогрессирование двигательных расстройств ограничивает подвижность.

К ранним зрительным симптомам относятся светобоязнь, затуманивание зрения и нарушение цветоощущения. Снижение остроты зрения всегда появляется после сенсоневральной тугоухости. В некоторых семьях зрительные нарушения могут отсутствовать до 30 лет, также описаны случаи отсутствия зрительных нарушений у мужчин 33 и 35 лет, что указывает на значительную вариабельность фенотипа. Блефароспазм как форма фокальной дистонии наблюдается как у мужчин, так и у женщин.

Клинические признаки (признаки, выявляемые врачом при осмотре)

Офтальмоскопия: в детском возрасте норма. По мере прогрессирования заболевания появляется побледнение диска зрительного нерва. На начальных стадиях отмечается побледнение височной половины, затем процесс распространяется на весь диск. Сетчатка сохраняет нормальный вид на протяжении всего заболевания.
Поле зрения: в запущенных случаях наблюдается концентрическое сужение полей зрения. Сообщается о сужении до 30° на оба глаза в возрасте 32 лет и до 5° в возрасте 49 лет.
Цветовое зрение: с конца 20-х до 30 лет выявляются аномалии по тесту Исихары. В некоторых случаях к 32 годам наступает полная цветовая слепота.
Зрительные вызванные потенциалы (ЗВП): удлинение латентности P100 является наиболее ранним маркером. Аномальные значения могут быть обнаружены даже при отсутствии субъективных симптомов и нормальной офтальмоскопической картине. При прогрессировании заболевания реакция исчезает.
Электроретинография (ЭРГ): в большинстве случаев в норме, что указывает на центральную причину снижения зрения.
Неврологические признаки: могут наблюдаться повышение сухожильных рефлексов, положительный рефлекс Бабинского, клонус стопы.
МРТ: выявляется корковая атрофия затылочной и теменной долей, которая к 40 годам прогрессирует до генерализованной корковой атрофии.
ПЭТ: отмечается снижение метаболизма в затылочной, теменной долях и базальных ганглиях.

При посмертном гистопатологическом исследовании отмечаются выраженная атрофия слоя ганглиозных клеток сетчатки, вакуолизация и уменьшение количества волокон зрительного нерва, губчатое состояние и потеря нейронов в стриарной коре вдоль шпорной борозды. В улитке волосковые клетки и кортиев орган сохраняются, но клетки слухового нерва почти полностью исчезают (истинная слуховая нейропатия).

Q Помогает ли исследование VEP в раннем выявлении DDON?

Удлинение латентности P100 при зрительных вызванных потенциалах (VEP) может быть обнаружено на стадии, когда отсутствуют субъективные симптомы и изменения глазного дна. В одном случае аномалии VEP были зарегистрированы в возрасте 10 лет, но в 21 год офтальмоскопия оставалась нормальной. При подозрении на DDON VEP является полезным тестом для раннего выявления поражения зрительного пути.

3. Причины и факторы риска

Ген, вызывающий DDON, — TIMM8A, расположенный на Xq22.1. Существует три механизма развития заболевания.

X-сцепленное рецессивное наследование: патогенная мутация передается от матери.
Новая мутация (de novo): заболевание возникает без семейного анамнеза.
Делеция смежных генов: обширная делеция, включающая TIMM8A.

Сообщается примерно о 20 патогенных мутациях гена TIMM8A. Корреляции между генотипом и клинической тяжестью не установлено.

Ген TIMM8A расположен рядом с геном тирозинкиназы Брутона (BTK). При делеции смежных генов, включающей оба гена, DDON сочетается с Х-сцепленной агаммаглобулинемией (XLA).

Q Что происходит при делеции соседнего гена TIMM8A?

Ген TIMM8A расположен рядом с геном BTK, поэтому при крупной делеции, затрагивающей оба гена, DDON сочетается с Х-сцепленной агаммаглобулинемией (XLA). XLA — это синдром иммунодефицита, повышающий риск инфекций.

4. Диагностика и методы обследования

Окончательный диагноз DDON основывается на выявлении патогенной мутации в гене TIMM8A.

Генетическое тестирование: оценка генов, связанных со слуховой нейропатией, с помощью мультигенной панели. Полноэкзомное секвенирование (WES) также полезно ¹⁾.
Хромосомный микроматричный анализ: используется для обнаружения делеций и определения их размера при подозрении на XLA.
Зрительные вызванные потенциалы (ЗВП): удлинение латентности P100 является ранним маркером.
Электроретинография: оценивает наличие патологии сетчатки. Нормальные результаты поддерживают центральную этиологию.
МРТ: используется для оценки корковой атрофии. Сообщается также о выявлении отложений железа в базальных ганглиях¹⁾.
ПЭТ: оценивает снижение метаболизма в затылочной доле и базальных ганглиях.

Дифференциальная диагностика

Ниже приведены основные заболевания, которые необходимо дифференцировать с DDON.

Название заболевания	Основные отличия
Синдром Вольфрама	Сопровождается сахарным диабетом 1 типа и несахарным диабетом
Синдром Ашера	Сопровождается пигментным ретинитом
ADOA (аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва)	Мутация OPA1. Без половых различий
MELAS	С инсультоподобными эпизодами

Аутосомно-доминантная атрофия зрительного нерва (ADOA) — это митохондриальное заболевание, вызванное мутацией гена OPA1, которое выявляется в школьном возрасте как двустороннее нарушение зрения. Половая предрасположенность отсутствует, проявляется приобретенной аномалией цветоощущения третьего типа. На ОКТ определяется истончение папилломакулярного пучка. От DDON отличается типом наследования, наличием или отсутствием глухоты и дистонии.

5. Стандартные методы лечения

Специфического лечения ДДОН не существует. Лечение в основном симптоматическое и требует мультидисциплинарного подхода.

Зрительный контроль: Рекомендуются регулярные офтальмологические обследования (острота зрения, цветовое зрение, поля зрения, ЗВП, глазное дно). Проводится коррекция рефракции до наилучшей остроты зрения.
Слабовидение: Рекомендуется использование вспомогательных средств для зрения и раннее вмешательство. При наследственных оптических нейропатиях, учитывая отсутствие эффективного лечения в настоящее время, основой являются помощь при слабовидении и консультирование пациентов.
Слуховой контроль: Рассматривается возможность использования слуховых аппаратов или кохлеарных имплантов.
Управление двигательными нарушениями: поддержание крупной моторики с помощью физиотерапии.
Дисфагия: оценка и тренировка глотательной функции с помощью логопедической терапии¹⁾.
Генетическое консультирование: предоставление вариантов поиска носителей и пренатальной диагностики.
Социальная поддержка: обеспечение сильной социальной поддержки и сотрудничество со службами для пациентов и семей, направленные на позитивную адаптацию с раннего возраста.

Q Существует ли радикальное лечение DDON?

В настоящее время специфической терапии, останавливающей прогрессирование заболевания, не существует. Лечение в основном направлено на симптоматическую терапию зрительных, слуховых и двигательных нарушений. Однако, поскольку это моногенное заболевание, в будущем ожидается разработка таргетной терапии. Подробнее см. в разделе «Последние исследования».

6. Патофизиология и подробный механизм развития

Ген TIMM8A кодирует одноименный белок, локализованный в межмембранном пространстве митохондрий. Белок TIMM8A образует комплекс с другими малыми белками TIMM и функционирует как шаперон, транспортирующий белки, кодируемые ядерным геномом, через межмембранное пространство к внутренней мембране митохондрий.

Потеря функции TIMM8A вызывает нейродегенерацию по следующему механизму:

Нарушение сборки комплекса DDP1/TIMM8a-TIMM13: снижение уровня Tim23 во внутренней мембране митохондрий, что приводит к нарушению транспорта белков¹⁾.
Аномалии митохондрий: в клеточных линиях DDON обнаружены удлиненные аномальные митохондрии, что отражает нарушение регуляции слияния и деления.
Окислительный стресс: ингибирование комплекса IV электрон-транспортной цепи приводит к образованию активных форм кислорода (АФК). Индуцируются проапоптотические факторы, такие как высвобождение цитохрома C.
Нарушение метаболизма железа: в некоторых случаях наблюдается отложение железа в базальных ганглиях, что предполагает нарушение регуляции метаболизма железа вследствие митохондриальной дисфункции и участие ферроптоза (железозависимой гибели клеток вследствие перекисного окисления липидов)¹⁾.

Продукт гена TIMM8A экспрессируется в повышенных количествах в крупных нейронах центральной нервной системы, стволе мозга, мозжечке и базальных ганглиях. Поэтому эти области избирательно поражаются.

Что касается зрительного пути, помимо потери ганглиозных клеток сетчатки и дегенерации волокон зрительного нерва, происходит потеря нейронов в стриарной коре, особенно в области шпорной борозды. Снижение метаболизма в затылочной доле предшествует диффузной корковой атрофии, что не может быть объяснено только периферическим поражением и указывает на обширную дегенерацию центральной нервной системы как характерную черту DDON.

При аутосомно-доминантной атрофии зрительного нерва (ADOA) мутации белка OPA1 приводят к образованию коротких сферических митохондрий, что противоположно удлиненной форме при DDON. Однако оба заболевания характеризуются сенсоневральной тугоухостью и атрофией зрительного нерва, а нарушение регуляции слияния и деления митохондрий является общим патогенетическим механизмом.

7. Новейшие исследования и будущие перспективы (отчеты на стадии исследований)

Поскольку ДДОН вызван мутацией одного гена, ожидается разработка таргетной терапии.

Мутационно-специфическая терапия считывания стоп-кодона: Предложен подход, позволяющий «пропускать» преждевременные стоп-кодоны и производить полноценный белок TIMM8A. Он основан на механизме, аналогичном препаратам, используемым при муковисцидозе.

Хелатная терапия железом:

Ventura и соавт. (2025) сообщили о 16-летнем мужчине с новой мутацией TIMM8A (c.98_101dupAGCA; p.Leu35fs), проявляющейся дистонией и отложением железа в базальных ганглиях без нарушения слуха¹⁾. Авторы предположили, что нарушение метаболизма железа вследствие митохондриальной дисфункции может способствовать нейродегенерации через ферроптоз, и предложили хелаторы железа, такие как дефероксамин, в качестве потенциальных терапевтических кандидатов. У этого пациента также начато экспериментальное введение пантотеновой кислоты и пантетина, но эффект оценивается.

Генная терапия: Исследуются подходы, такие как аллотопическая экспрессия генов, редактирование генов и терапия стволовыми клетками, для наследственных оптических нейропатий в целом. Клинических сообщений о генной терапии, специфичной для DDON, пока нет, но, поскольку это моногенное заболевание, теоретически оно является многообещающей мишенью.

8. Список литературы

Ventura I, Revert-Ros F, Revert F, Prieto-Ruiz JA, Hernández-Andreu JM. A novel TIMM8A mutation in Mohr-Tranebjaerg syndrome without hearing loss and with basal ganglia iron deposition. Orphanet J Rare Dis. 2025;20:327.
Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, et al. Deafness-Dystonia-Optic Neuronopathy Syndrome. . 1993. PMID: 20301395.
Neighbors A, Moss T, Holloway L, Yu SH, Annese F, Skinner S, et al. Functional analysis of a novel mutation in the TIMM8A gene that causes deafness-dystonia-optic neuronopathy syndrome. Mol Genet Genomic Med. 2020;8(3):e1121. PMID: 31903733.