난청-근긴장이상-시신경병증 증후군

한눈에 보는 포인트

1. 난청-근긴장이상-시신경뉴런병증 증후군

난청-근긴장이상-시신경뉴런병증(DDON) 증후군은 TIMM8A 유전자 돌연변이로 인한 드문 신경퇴행성 질환이다. X-연관 열성 유전 양식을 보인다. 유아기 초기의 감각신경성 난청으로 시작하여, 청소년기의 운동 장애(근긴장이상, 실조), 젊은 성인기의 시력 저하, 중년기의 치매가 순차적으로 발생한다.

이 질환은 이전에 Mohr-Tranebjaerg 증후군(MTS)으로 불렸다. 시각청각신경위축증(Jensen 증후군)과 난청-근긴장이상 증후군도 동일한 질환이다. 질환명에 ‘신경병증(neuropathy)’ 대신 ‘뉴런병증(neuronopathy)‘을 사용하는 것은 말초신경이 아닌 중추신경계의 신경세포체 소실을 반영하기 때문이다.

역학

1960년 노르웨이의 단일 가계에서 처음 보고되었습니다. 정확한 유병률은 알려져 있지 않습니다. 2012년 기준으로 37가계 91명의 환자가 확인되었습니다. 북유럽계에 국한되지 않고 일본인, 중국인, 필리핀인, 스페인인, 아프리카계 미국인 등 전 세계 다양한 집단에서 보고되었습니다. X-연관 열성 유전으로 인해 주로 남성이 발병합니다. 여성 보인자는 일반적으로 경증이거나 무증상입니다.

Q DDON의 유전 양식은 무엇입니까?

X-연관 열성 유전 양식을 따르므로 주로 남성이 발병합니다. 여성은 보인자가 될 수 있지만 임상 증상은 일반적으로 경미하거나 나타나지 않습니다. 자세한 내용은 “원인 및 위험 요인” 항목을 참조하십시오.

2. 주요 증상 및 임상 소견

자각 증상

DDON의 증상은 단계적으로 나타납니다.

유아기

감각신경성 난청: 평균 18개월경에 발병합니다. 선천적인 경우도 있습니다. 첫 10년 이내에 중증으로 진행됩니다.

지적 장애/정신 증상: 변동적으로 나타날 수 있습니다.

사춘기

근긴장이상: 불수의적 근수축으로 인한 반복 운동이나 비정상 자세를 보입니다. 사경, 필기 경련, 안검 경련 등의 국소형도 있습니다.

운동실조: 수의근의 협응 장애입니다. 상반신과 상지에 많습니다.

성인기

시력 저하: 대개 15세경의 눈부심(광과민증)으로 시작됩니다. 30대 중반에는 교정 시력이 0.2 이하로 떨어질 수 있습니다.

치매: 40세 전후에 발병합니다.

보행 장애: 운동 장애의 진행으로 이동이 제한됩니다.

초기 시각 증상으로는 눈부심, 안개 시야, 색각 이상이 있습니다. 시력 저하는 반드시 감각신경성 난청 이후에 나타납니다. 일부 가계에서는 30대까지 시각 장애가 나타나지 않거나, 33세 및 35세 남성에서 시각 장애가 없었다는 보고도 있어 표현형의 변이가 큽니다. 안검경련은 국소 근긴장이상의 한 형태로 남녀 모두에서 나타납니다.

임상 소견 (의사가 진찰로 확인하는 소견)

안저 검사: 소아기에는 정상입니다. 질환이 진행됨에 따라 시신경 유두 창백이 나타납니다. 초기에는 측두부 창백이 관찰되며 이후 전체로 진행됩니다. 망막은 질환 전반에 걸쳐 정상적인 외관을 유지합니다.
시야: 진행된 경우 동심성 시야 협착을 보입니다. 32세에 양안 30도, 49세에 5도로 제한된 사례가 보고되었습니다.
색각: 20대 후반에서 30대에 이시하라 검사에서 이상이 나타납니다. 32세에 완전 전색맹에 이른 예도 있습니다.
시각유발전위(VEP): P100 잠복기 연장이 가장 초기 지표입니다. 주관적 증상이나 안저 소견이 정상이어도 이상치를 검출할 수 있습니다. 진행되면 반응이 소실됩니다.
망막전위도(ERG): 대부분의 증례에서 정상이며, 시력 저하의 중추성 원인을 시사합니다.
신경학적 소견: 건반사 항진, 바빈스키 반사 양성, 족간대성 경련이 나타날 수 있습니다.
MRI: 후두엽과 두정엽의 피질 위축이 관찰되며, 40세경에 전반적인 피질 위축으로 진행됩니다.
PET: 후두엽, 두정엽, 기저핵의 저대사가 확인됩니다.

사후 조직병리학적 소견으로 망막 신경절 세포층의 현저한 위축, 시신경 섬유의 공포화 및 감소, 조류구를 따른 선조체 피질의 해면상 변화와 신경세포 소실이 기록됩니다. 달팽이관에서는 유모세포와 코르티 기관은 보존되지만, 달팽이관 신경세포는 거의 완전히 소실됩니다(진성 청각 신경병증).

Q VEP 검사는 DDON의 조기 발견에 도움이 됩니까?

시각유발전위(VEP)에서 P100 잠복기 연장은 자각 증상이나 안저 이상이 나타나기 전에도 검출될 수 있습니다. 한 증례에서는 10세에 VEP 이상이 기록되었지만, 21세 시점에 안저 검사는 정상이었습니다. DDON이 의심되는 경우 VEP는 조기 시각 경로 장애를 발견하는 유용한 검사입니다.

3. 원인 및 위험 요인

DDON의 원인 유전자는 Xq22.1에 위치한 TIMM8A입니다. 발병 기전은 다음과 같은 세 가지입니다.

X-연관 열성 유전: 병원성 변이를 어머니로부터 물려받습니다.
새로운 돌연변이(de novo): 가족력 없이 발병합니다.
인접 유전자 결실: TIMM8A를 포함한 광범위한 결실로 인해 발생합니다.

TIMM8A 유전자의 병원성 변이는 약 20종이 보고되었습니다. 유전자형과 임상적 중증도 사이의 상관관계는 확립되지 않았습니다.

TIMM8A 유전자는 브루톤 티로신 키나제(BTK) 유전자에 인접해 있습니다. 두 유전자를 포함하는 인접 유전자 결실에서는 DDON에 X-연관 무감마글로불린혈증(XLA)이 합병됩니다.

Q TIMM8A 유전자의 인접 유전자 결실에서는 무엇이 발생합니까?

TIMM8A 유전자는 BTK 유전자에 인접해 있으므로, 둘을 포함하는 큰 결실이 발생하면 DDON에 X-연관 무감마글로불린혈증(XLA)이 합병됩니다. XLA는 면역결핍 증후군으로 감염 위험이 증가합니다.

4. 진단 및 검사 방법

DDON의 확진은 TIMM8A 유전자의 병원성 변이 동정에 기반합니다.

유전자 검사: 다중 유전자 패널 검사로 청각 신경병증 관련 유전자를 평가합니다. 전장 엑솜 분석(WES)도 유용합니다¹⁾.
염색체 마이크로어레이: XLA 동반이 의심되는 경우 결실 검출 및 범위 확인에 사용됩니다.
VEP: P100 잠복기 연장은 조기 지표가 될 수 있습니다.
망막전위도: 망막 병변 유무를 평가합니다. 정상이면 중추성 원인을 지지합니다.
MRI: 피질 위축 평가에 사용됩니다. 기저핵의 철 침착이 검출된 보고도 있습니다¹⁾.
PET: 후두엽 및 기저핵의 대사 저하를 평가합니다.

감별 진단

DDON과 감별이 필요한 주요 질환은 다음과 같습니다.

질환명	주요 차이점
울프람 증후군	1형 당뇨병 및 요붕증 동반
어셔 증후군	망막색소변성을 동반함
ADOA (상염색체 우성 시신경 위축)	OPA1 돌연변이. 성별 차이 없음
MELAS	뇌졸중 유사 발작을 동반함

상염색체 우성 시신경 위축증(ADOA)은 OPA1 유전자 돌연변이에 의한 미토콘드리아 질환으로, 학령기에 양안 시력 장애로 발견됩니다. 성별 차이는 없으며 후천성 제3색각 이상을 나타냅니다. OCT에서 유두황반섬유속의 얇아짐을 확인합니다. DDON과는 유전 양식, 난청 유무, 근긴장이상 유무로 감별합니다.

5. 표준 치료법

DDON에 대한 특이적 치료는 없습니다. 관리는 대증 요법과 다학제 협력이 중심이 됩니다.

시각 관리: 정기적인 안과 검사(시력, 색각, 시야, VEP, 안저)를 권장합니다. 최대 교정 시력을 위한 굴절 교정을 시행합니다.
저시력 관리: 시각 보조 기구 활용 및 조기 개입이 권장됩니다. 유전성 시신경병증 전반에서 효과적인 치료가 없는 현재 시점에서는 저시력 관리와 환자 상담이 주를 이룹니다.
청각 관리: 보청기나 인공와우 적응을 고려합니다.
운동 장애 관리: 물리치료를 통해 대근육 운동 기능을 유지합니다.
연하 장애: 언어치료를 통한 연하 기능 평가 및 훈련을 시행합니다¹⁾.
유전 상담: 보인자 검사 및 산전 진단 옵션을 제공합니다.
사회적 지원: 강력한 사회적 지원 및 환자·가족 서비스와의 연계를 통해 어린 시절부터 긍정적인 적응을 도모합니다.

Q DDON에 대한 근본적인 치료법이 있나요?

현재 질병 진행을 막는 특이적 치료법은 없습니다. 관리는 시각, 청각, 운동 장애에 대한 대증 요법이 중심입니다. 그러나 단일 유전자 질환이므로 향후 표적 치료에 대한 기대가 있습니다. 자세한 내용은 “최신 연구” 항목을 참조하십시오.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

TIMM8A 유전자는 미토콘드리아 막간 공간에 위치하는 동명의 단백질을 코딩합니다. TIMM8A 단백질은 다른 저분자 TIMM 단백질과 복합체를 형성하여 핵 게놈에 코딩된 단백질을 막간 공간을 가로질러 미토콘드리아 내막으로 수송하는 샤페론으로 기능합니다.

TIMM8A 기능 상실은 다음과 같은 기전으로 신경세포 변성을 유발합니다.

DDP1/TIMM8a-TIMM13 복합체 조립 장애: 미토콘드리아 내막의 Tim23 수준이 감소하여 단백질 수송이 손상됩니다¹⁾.
미토콘드리아 형태 이상: DDON 세포주에서 가늘고 긴 비정상 미토콘드리아가 확인되었습니다. 이는 융합과 분열 조절 이상을 반영합니다.
산화 스트레스: 전자전달계 복합체 IV의 억제로 활성산소종(ROS)이 생성됩니다. 시토크롬 C 방출 등 세포사멸 촉진 인자가 유도됩니다.
철 대사 이상: 일부 증례에서 기저핵에 철 침착이 확인되었으며, 미토콘드리아 기능 장애로 인한 철 대사 조절 붕괴와 페롭토시스(철 의존성 지질 과산화에 의한 세포 사멸)의 관여가 시사됩니다¹⁾.

TIMM8A 유전자 산물은 중추신경계의 거대 뉴런, 뇌간, 소뇌, 기저핵에서 발현이 증가합니다. 따라서 이들 부위가 선택적으로 손상됩니다.

시각 경로와 관련하여, 망막 신경절 세포 소실과 시신경 섬유 변성 외에도 조구(calcarine sulcus)를 중심으로 선조체 피질의 뉴런 소실이 발생합니다. 후두엽의 저대사가 먼저 나타나고 이후 미만성 피질 위축으로 확대되는 패턴은 말초 손상만으로 설명할 수 없으며, 중추신경의 광범위한 변성이 DDON의 특징입니다.

상염색체 우성 시신경 위축증(ADOA)에서는 OPA1 단백질 변이로 짧고 구형의 미토콘드리아가 생성되지만, DDON의 가늘고 긴 형태와는 정반대입니다. 그러나 두 질환 모두 감각신경성 난청과 시신경 위축을 특징으로 하며, 미토콘드리아 융합·분열 조절 이상이 공통된 병태 기반입니다.

7. 최신 연구 및 향후 전망 (연구 단계 보고)

DDON이 단일 유전자 이상에 기인하므로 표적 치료 개발이 기대됩니다.

돌연변이 특이적 리드스루 요법: 조기 종결 코돈을 ‘읽고 넘어가게’ 하여 완전한 TIMM8A 단백질을 생성하게 하는 접근법이 제안되었습니다. 이는 낭포성 섬유증에 사용되는 약물과 유사한 기전에 기반합니다.

철 킬레이트 요법:

Ventura 등(2025)은 청력 손실 없이 근긴장이상과 기저핵 철 침착을 보이는 새로운 TIMM8A 돌연변이(c.98_101dupAGCA; p.Leu35fs)를 가진 16세 남성을 보고했습니다¹⁾. 저자들은 미토콘드리아 기능 장애로 인한 철 대사 이상이 페롭토시스를 통해 신경변성을 촉진할 가능성을 지적하고, 데페록사민과 같은 철 킬레이트제가 치료 후보가 될 수 있다고 제안했습니다. 이 환자에게는 판토텐산과 판테틴의 실험적 투여도 시작되었으나 효과는 평가 중입니다.

유전자 치료: 유전성 시신경병증 전반에 대해 이소성 유전자 발현, 유전자 편집, 줄기세포 치료 등의 접근법이 연구되고 있습니다. DDON에 특이적인 유전자 치료의 임상 보고는 아직 없지만, 단일 유전자 질환이라는 점에서 이론적으로 유망한 대상입니다.

8. 참고문헌

Ventura I, Revert-Ros F, Revert F, Prieto-Ruiz JA, Hernández-Andreu JM. A novel TIMM8A mutation in Mohr-Tranebjaerg syndrome without hearing loss and with basal ganglia iron deposition. Orphanet J Rare Dis. 2025;20:327.
Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, et al. Deafness-Dystonia-Optic Neuronopathy Syndrome. . 1993. PMID: 20301395.
Neighbors A, Moss T, Holloway L, Yu SH, Annese F, Skinner S, et al. Functional analysis of a novel mutation in the TIMM8A gene that causes deafness-dystonia-optic neuronopathy syndrome. Mol Genet Genomic Med. 2020;8(3):e1121. PMID: 31903733.