مرحلة الطفولة المبكرة
فقدان السمع الحسي العصبي: يبدأ عادةً في عمر 18 شهرًا تقريبًا. قد يكون خلقيًا. يتطور إلى شديد خلال أول 10 سنوات.
الإعاقة الذهنية والأعراض النفسية: قد تظهر بشكل متغير.
متلازمة فقدان السمع والخلل التوتر واعتلال العصب البصري
نقاط رئيسية في لمحة
Section titled “نقاط رئيسية في لمحة”1. متلازمة فقدان السمع والخلل التوتر واعتلال العصب البصري
Section titled “1. متلازمة فقدان السمع والخلل التوتر واعتلال العصب البصري”متلازمة الصمم-خلل التوتر-اعتلال العصب البصري (Deafness-Dystonia-Optic Neuronopathy: DDON) هي مرض تنكس عصبي نادر ناتج عن طفرة في جين TIMM8A. يتبع نمط وراثة متنحي مرتبط بالكروموسوم X. يبدأ بفقدان السمع الحسي العصبي في مرحلة الطفولة المبكرة، يليه اضطراب الحركة (خلل التوتر والرنح) في سن المراهقة، وتدهور الرؤية في سن الشباب، والخرف في منتصف العمر.
كان هذا المرض يُسمى سابقًا متلازمة موهر-ترانبيورغ (Mohr-Tranebjaerg Syndrome: MTS). كما أن ضمور العصب البصري السمعي (متلازمة جنسن) ومتلازمة الصمم-خلل التوتر هما نفس المرض. يُستخدم مصطلح “اعتلال العصبون” بدلاً من “اعتلال العصب” ليعكس فقدان أجسام الخلايا العصبية في الجهاز العصبي المركزي وليس الأعصاب الطرفية.
علم الأوبئة
Section titled “علم الأوبئة”تم الإبلاغ عن هذه المتلازمة لأول مرة في عام 1960 في عائلة نرويجية واحدة. معدل الانتشار الدقيق غير معروف. حتى عام 2012، تم تأكيد 91 مريضًا من 37 عائلة. لا تقتصر الحالة على السكان الاسكندنافيين، بل تم الإبلاغ عنها في مجموعات سكانية حول العالم بما في ذلك اليابانيين والصينيين والفلبينيين والإسبان والأمريكيين من أصل أفريقي. بسبب الوراثة المتنحية المرتبطة بالكروموسوم X، يصاب الذكور بشكل رئيسي. عادة ما تكون حاملات الإناث خفيفة أو بدون أعراض.
Q
ما هو نمط الوراثة لـ DDON؟
A
نظرًا لأنه يتبع نمط الوراثة المتنحية المرتبطة بـ X، فإنه يصيب الذكور بشكل أساسي. يمكن أن تكون الإناث حاملات للمرض، لكن الأعراض السريرية عادة ما تكون خفيفة أو غير موجودة. راجع قسم “الأسباب وعوامل الخطر” للحصول على التفاصيل.
2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية
Section titled “2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية”الأعراض الذاتية
Section titled “الأعراض الذاتية”تظهر أعراض DDON بشكل تدريجي.
مرحلة المراهقة
خلل التوتر: حركات متكررة أو أوضاع غير طبيعية ناتجة عن تقلصات عضلية لا إرادية. قد يكون موضعيًا مثل الصعر، تشنج الكاتب، تشنج الجفن.
الرنح: اضطراب في التنسيق العضلي الإرادي. يحدث غالبًا في الجزء العلوي من الجسم والأطراف العلوية.
مرحلة البلوغ
انخفاض حدة البصر: غالبًا ما يبدأ برهاب الضوء حوالي سن 15 عامًا. قد تنخفض حدة البصر المصححة إلى 0.2 أو أقل في منتصف الثلاثينيات.
الخرف: يظهر حوالي سن 40 عامًا.
اضطراب المشي: تقييد الحركة بسبب تطور الاضطراب الحركي.
تشمل الأعراض البصرية المبكرة رهاب الضوء، وضبابية الرؤية، واضطراب رؤية الألوان. يظهر انخفاض حدة البصر دائمًا بعد فقدان السمع الحسي العصبي. في بعض العائلات، قد لا يظهر ضعف البصر حتى سن الثلاثين، كما وردت تقارير عن عدم وجود ضعف بصري لدى رجال في سن 33 و35 عامًا، مما يشير إلى تباين كبير في النمط الظاهري. تشنج الجفن هو شكل من أشكال خلل التوتر الموضعي ويظهر لدى كل من الرجال والنساء.
النتائج السريرية (النتائج التي يلاحظها الطبيب أثناء الفحص)
Section titled “النتائج السريرية (النتائج التي يلاحظها الطبيب أثناء الفحص)”- فحص قاع العين: يكون طبيعيًا في مرحلة الطفولة. مع تقدم المرض، يظهر شحوب في القرص البصري. في البداية، يُلاحظ شحوب في الجانب الصدغي، ثم يتقدم ليشمل كامل القرص. تبقى الشبكية طبيعية المظهر طوال فترة المرض.
- المجال البصري: في الحالات المتقدمة، يظهر تضيق متحد المركز في المجال البصري. تم الإبلاغ عن تقييد إلى 30 درجة في كلتا العينين عند عمر 32 عامًا، وإلى 5 درجات عند عمر 49 عامًا.
- رؤية الألوان: تظهر تشوهات في اختبار إيشيهارا من أواخر العشرينات إلى الثلاثينات من العمر. في بعض الحالات، حدث عمى ألوان كامل عند عمر 32 عامًا.
- الجهد المستثار بصريًا (VEP): يُعد إطالة زمن الكمون لموجة P100 العلامة الأكثر مبكرًا. يمكن اكتشاف القيم غير الطبيعية حتى عندما تكون الأعراض الذاتية وفحص قاع العين طبيعيين. مع التقدم، يختفي الاستجابة.
- تخطيط كهربية الشبكية (ERG): يكون طبيعيًا في معظم الحالات، مما يشير إلى سبب مركزي لانخفاض حدة البصر.
- العلامات العصبية: قد يُلاحظ فرط المنعكسات الوترية، وعلامة بابينسكي إيجابية، ورمع القدم.
- التصوير بالرنين المغناطيسي: يُظهر ضمورًا قشريًا في الفص القذالي والجداري، ويتطور إلى ضمور قشري شامل حوالي سن الأربعين.
- التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني: يُظهر انخفاض التمثيل الغذائي في الفص القذالي والجداري والعقد القاعدية.
في الفحص النسيجي المرضي بعد الوفاة، يُسجل ضمور شديد في طبقة الخلايا العقدية الشبكية، وفراغات وانخفاض في ألياف العصب البصري، وحالة إسفنجية وفقدان الخلايا العصبية في القشرة المخططة على طول التلم الكلكاري. في القوقعة، تُحفظ الخلايا الشعرية وعضو كورتي، لكن الخلايا العصبية القوقعية تختفي بالكامل تقريبًا (اعتلال عصبي سمعي حقيقي).
Q
هل يساعد اختبار الجهد البصري المحرض (VEP) في الكشف المبكر عن DDON؟
A
يمكن اكتشاف إطالة زمن الكمون للموجة P100 في الجهد البصري المحرض (VEP) حتى قبل ظهور الأعراض الذاتية أو الشذوذ في فحص قاع العين. في إحدى الحالات، سُجلت شذوذ في VEP في سن العاشرة، بينما كان فحص قاع العين طبيعيًا في سن الحادية والعشرين. عند الاشتباه في DDON، يُعد VEP اختبارًا مفيدًا للكشف المبكر عن اضطراب المسار البصري.
3. الأسباب وعوامل الخطر
Section titled “3. الأسباب وعوامل الخطر”الجين المسبب لـ DDON هو TIMM8A الموجود على Xq22.1. هناك ثلاث آليات للإصابة.
- وراثة متنحية مرتبطة بـ X: وراثة الطفرة الممرضة من الأم.
- طفرة جديدة (de novo): تحدث دون تاريخ عائلي.
- حذف الجينات المجاورة: بسبب حذف واسع يشمل TIMM8A.
تم الإبلاغ عن حوالي 20 طفرة ممرضة في جين TIMM8A. لم يتم إثبات وجود علاقة بين النمط الجيني وشدة المرض.
يقع جين TIMM8A بجوار جين التيروزين كيناز من نوع بروتون (BTK). في حالات حذف الجينات المجاورة التي تشمل كلا الجينين، يترافق DDON مع نقص غاما غلوبولين الدم المرتبط بـ X (XLA).
Q
ماذا يحدث في حذف الجينات المجاورة لـ TIMM8A؟
A
نظرًا لأن جين TIMM8A مجاور لجين BTK، فإن الحذف الكبير الذي يشمل كليهما يؤدي إلى إصابة DDON بنقص غاما غلوبولين الدم المرتبط بـ X (XLA). XLA هي متلازمة نقص المناعة، مما يزيد من خطر العدوى.
4. التشخيص وطرق الفحص
Section titled “4. التشخيص وطرق الفحص”يعتمد التشخيص المؤكد لـ DDON على تحديد الطفرة الممرضة في جين TIMM8A.
- الاختبار الجيني: تقييم الجينات المرتبطة باعتلال الأعصاب السمعية باستخدام لوحة جينية متعددة الجينات. يُعد تحليل الإكسوم الكامل (WES) مفيدًا أيضًا1).
- المصفوفة الدقيقة للكروموسومات: تُستخدم للكشف عن الحذف وتحديد مداه عند الاشتباه في الإصابة بـ XLA.
- جهد مستثار بصري (VEP): يُعد تأخر كمون P100 علامة مبكرة.
- تخطيط كهربية الشبكية: تقييم وجود آفات شبكية. إذا كانت طبيعية، فهذا يدعم السبب المركزي.
- التصوير بالرنين المغناطيسي (MRI): يُستخدم لتقييم ضمور القشرة. تم الإبلاغ عن اكتشاف ترسب الحديد في العقد القاعدية1).
- التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET): تقييم انخفاض التمثيل الغذائي في الفص القذالي والعقد القاعدية.
التشخيص التفريقي
Section titled “التشخيص التفريقي”فيما يلي الأمراض الرئيسية التي يجب تمييزها عن DDON.
| اسم المرض | الاختلافات الرئيسية |
|---|---|
| متلازمة ولفرام | مصحوبة بداء السكري من النوع الأول ومرض السكري الكاذب |
| متلازمة آشر | مصحوبة بالتهاب الشبكية الصباغي |
| ADOA (ضمور العصب البصري السائد الجسدي) | طفرة OPA1. لا فرق بين الجنسين |
| MELAS | مصحوبة بنوبات تشبه السكتة الدماغية |
ضمور العصب البصري السائد الجسدي (ADOA) هو مرض ميتوكوندري ناتج عن طفرة في جين OPA1، ويُكتشف في سن المدرسة على شكل ضعف بصري ثنائي. لا يوجد فرق بين الجنسين، ويظهر خلل في رؤية الألوان من النوع الثالث المكتسب. يُظهر التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT) ترققًا في حزمة الألياف العصبية الحليمية البقعية. يتم التفريق بينه وبين DDON من خلال نمط الوراثة، وجود أو عدم وجود فقدان السمع، ووجود أو عدم وجود خلل التوتر.
5. العلاج القياسي
Section titled “5. العلاج القياسي”لا يوجد علاج محدد لـ DDON. تعتمد الإدارة على العلاج العرضي والتعاون متعدد التخصصات.
- إدارة البصر: يُوصى بإجراء فحوصات عينية دورية (حدة البصر، رؤية الألوان، مجال الرؤية، الجهد البصري المستثار، قاع العين). يتم تصحيح الخطأ الانكساري لتحقيق أفضل حدة بصر مصححة.
- رعاية ضعف البصر: يُوصى باستخدام الوسائل البصرية المساعدة والتدخل المبكر. في حالة عدم وجود علاج فعال لاعتلال العصب البصري الوراثي بشكل عام، تكون رعاية ضعف البصر واستشارة المريض هي الأساس.
- إدارة السمع: يتم النظر في استخدام المعينات السمعية أو زراعة القوقعة.
- إدارة اضطرابات الحركة: الحفاظ على المهارات الحركية الإجمالية من خلال العلاج الطبيعي.
- اضطرابات البلع: إجراء تقييم وظيفة البلع والتدريب من خلال علاج النطق1).
- الاستشارة الوراثية: تقديم خيارات فحص الناقلين والتشخيص قبل الولادة.
- الدعم الاجتماعي: تعزيز الدعم الاجتماعي القوي والتواصل مع الخدمات المخصصة للمرضى والعائلات، بهدف تحقيق التكيف الإيجابي منذ سن مبكرة.
Q
هل يوجد علاج جذري لـ DDON؟
A
لا يوجد حاليًا علاج محدد يوقف تقدم المرض. تركز الإدارة على العلاج العرضي للاضطرابات البصرية والسمعية والحركية. ومع ذلك، نظرًا لأنه مرض أحادي الجين، هناك أمل في العلاج المستهدف في المستقبل. راجع قسم “أحدث الأبحاث” للحصول على التفاصيل.
6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية
Section titled “6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية”يشفر جين TIMM8A بروتينًا يحمل نفس الاسم يوجد في الحيز بين الغشائي للميتوكوندريا. يشكل بروتين TIMM8A مركبًا مع بروتينات TIMM صغيرة أخرى ويعمل كمرافق لنقل البروتينات المشفرة بواسطة الجينوم النووي عبر الحيز بين الغشائي إلى الغشاء الداخلي للميتوكوندريا.
يؤدي فقدان وظيفة TIMM8A إلى تنكس الخلايا العصبية من خلال الآليات التالية:
- اضطراب تجميع مركب DDP1/TIMM8a-TIMM13: ينخفض مستوى Tim23 في الغشاء الداخلي للميتوكوندريا، مما يضعف نقل البروتين1).
- تشوه الميتوكوندريا: في خطوط خلايا DDON، تُلاحظ ميتوكوندريا غير طبيعية طويلة ورفيعة، مما يعكس خللاً في تنظيم الاندماج والانشطار.
- الإجهاد التأكسدي: يؤدي تثبيط المركب الرابع لسلسلة نقل الإلكترون إلى إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS). يتم تحفيز العوامل المحفزة للاستماتة مثل إطلاق السيتوكروم سي.
- اضطراب استقلاب الحديد: في بعض الحالات، يُلاحظ ترسب الحديد في العقد القاعدية، مما يشير إلى خلل في تنظيم استقلاب الحديد بسبب خلل وظيفي في الميتوكوندريا، ودور الموت الخلوي المعتمد على الحديد (الفرتوز) 1).
يزداد تعبير منتج جين TIMM8A في الخلايا العصبية العملاقة في الجهاز العصبي المركزي، وجذع الدماغ، والمخيخ، والعقد القاعدية. لذلك، تتأثر هذه المناطق بشكل انتقائي.
فيما يتعلق بالمسار البصري، بالإضافة إلى فقدان الخلايا العقدية الشبكية وتنكس ألياف العصب البصري، يحدث فقدان الخلايا العصبية في القشرة المخططة حول التلم الكلسي. نمط انخفاض التمثيل الغذائي في الفص القذالي أولاً، ثم توسع الضمور القشري المنتشر، لا يمكن تفسيره باضطراب محيطي فقط، بل إن التنكس العصبي الواسع في الجهاز العصبي المركزي هو سمة من سمات DDON.
في الضمور البصري السائد الجسدي (ADOA)، تؤدي طفرات بروتين OPA1 إلى ميتوكوندريا قصيرة كروية، وهو عكس الشكل الطويل الرفيع في DDON. ومع ذلك، يتميز كلا المرضين بفقدان السمع الحسي العصبي وضمور العصب البصري، مع خلل في تنظيم اندماج وانشطار الميتوكوندريا كأساس مرضي مشترك.
7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)
Section titled “7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)”نظرًا لأن DDON ناتج عن خلل في جين واحد، فمن المتوقع تطوير علاجات مستهدفة.
العلاج بالقراءة المتجاوزة الخاص بالطفرة: تم اقتراح نهج يتسبب في “تجاوز” كودون التوقف المبكر لإنتاج بروتين TIMM8A كامل. يعتمد على آلية مشابهة للأدوية المستخدمة في التليف الكيسي.
العلاج بالاستخلاب بالحديد:
أبلغ فينتورا وآخرون (2025) عن ذكر يبلغ من العمر 16 عامًا يعاني من طفرة جديدة في TIMM8A (c.98_101dupAGCA; p.Leu35fs) تظهر مع خلل التوتر وترسب الحديد في العقد القاعدية دون فقدان السمع 1). أشار المؤلفون إلى أن خلل استقلاب الحديد الناتج عن خلل وظيفة الميتوكوندريا قد يعزز التنكس العصبي عبر الموت الحديدي، واقترحوا أن عوامل استخلاب الحديد مثل ديفيروكسامين قد تكون مرشحة علاجية. كما بدأ إعطاء تجريبي لحمض البانتوثينيك والبانثيثين للمريض، لكن التأثير قيد التقييم.
العلاج الجيني: تُجرى أبحاث على مناهج مثل التعبير الجيني البديل، وتحرير الجينات، والعلاج بالخلايا الجذعية لاعتلالات الأعصاب البصرية الوراثية بشكل عام. لا توجد تقارير سريرية عن علاج جيني خاص بـ DDON حتى الآن، لكنه يعتبر هدفًا واعدًا نظريًا نظرًا لكونه مرضًا أحادي الجين.
8. المراجع
Section titled “8. المراجع”- Ventura I, Revert-Ros F, Revert F, Prieto-Ruiz JA, Hernández-Andreu JM. A novel TIMM8A mutation in Mohr-Tranebjaerg syndrome without hearing loss and with basal ganglia iron deposition. Orphanet J Rare Dis. 2025;20:327.
- Adam MP, Bick S, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Amemiya A, et al. Deafness-Dystonia-Optic Neuronopathy Syndrome. . 1993. PMID: 20301395.
- Neighbors A, Moss T, Holloway L, Yu SH, Annese F, Skinner S, et al. Functional analysis of a novel mutation in the TIMM8A gene that causes deafness-dystonia-optic neuronopathy syndrome. Mol Genet Genomic Med. 2020;8(3):e1121. PMID: 31903733.