La MELAS (Encefalopatia Mitocondriale, Acidosi Lattica ed Episodi Simil-Ictus) è una malattia mitocondriale descritta per la prima volta nel 1984. Le tre caratteristiche tipiche sono: (1) encefalopatia con convulsioni e demenza, (2) acidosi lattica e fibre rosse sfilacciate alla biopsia muscolare, e (3) episodi simil-ictus (stroke-like episodes; SLE) prima dei 40 anni.
Tra le malattie mitocondriali, la MELAS è una delle più frequenti. La prevalenza globale è di 11,5 persone ogni 100.000 abitanti, mentre in Giappone è riportata come 0,2 persone ogni 100.000. La modalità di trasmissione è quasi esclusivamente materna.
Oltre il 50% dei pazienti presenta segni oftalmici, che spesso costituiscono il motivo della visita oculistica.
QCon quale frequenza si verifica la MELAS?
A
La prevalenza globale è di 11,5 persone ogni 100.000 abitanti. In Giappone è riportata come 0,2 persone ogni 100.000, rendendola una malattia relativamente rara. La prevalenza della mutazione causale più comune, m.3243A>G, varia geograficamente: 16-18 persone ogni 100.000 in Finlandia e 236 persone ogni 100.000 in Australia.
Riduzione dell’acuità visiva: può essere lentamente progressiva o ad esordio acuto in concomitanza con episodi simili a ictus.
Disturbi del campo visivo: come conseguenza di lesioni retrochiasmatiche associate al LES, si manifestano emianopsia omonima e cecità corticale.
Ptosi palpebrale: inizia da un occhio e progredisce gradualmente a entrambi.
Diplopia e disturbi della motilità oculare: causati da oftalmoplegia esterna progressiva (PEO). I disturbi della motilità oculare in tutte le direzioni progrediscono lentamente.
I reperti oftalmologici nella MELAS sono vari e comprendono un’ampia gamma di manifestazioni che vanno dal segmento anteriore a quello posteriore e alla neuro-oftalmologia.
Reperti del fondo oculare e retinici
Retinopatia pigmentosa: riportata nel 15-20% dei pazienti. Include atrofia corioretinica e alterazioni maculate dell’RPE. Secondo alcuni studi, l’86% dei portatori di m.3243A>G presenta una qualche forma di distrofia retinica. 4)
Atrofia del nervo ottico: riportata in circa il 20% dei casi.
Degenerazione maculare e distrofia maculare: include distrofia retinica con risparmio della fovea.
Oftalmoplegia esterna progressiva (PEO): riportata nel 10-15% dei casi. La limitazione dei movimenti oculari in tutte le direzioni progredisce lentamente.
Ptosi palpebrale: progredisce gradualmente da un occhio a entrambi.
Anomalie delle cellule endoteliali corneali: nei portatori della mutazione m.3243A>G sono stati riportati polimegetismo e lievi guttae, che potrebbero rappresentare un biomarcatore.
QQuali sono le cause della riduzione dell'acuità visiva nella MELAS?
A
Sono coinvolti molteplici meccanismi. Cecità corticale ed emianopsia omonima dovute a episodi simil-ictus, retinopatia pigmentosa o distrofia maculare, atrofia ottica, cataratta, ecc. La causa della riduzione dell’acuità visiva varia a seconda che l’esordio sia acuto o lentamente progressivo.
La causa della MELAS è una mutazione del DNA mitocondriale (mtDNA), che segue un’eredità materna.
Mutazione m.3243A>G: mutazione puntiforme nel gene MT-TL1. Rappresenta circa l’80% di tutti i casi ed è la mutazione causale più comune.
Altre mutazioni: sono state riportate anche m.3271T>C, m.3252A>G (entrambe nel gene MT-TL1), i geni MT-ND (MT-ND1, MT-ND3, MT-ND5), MT-ATP6, MT-ATP8, ecc. 2)
m.13513G>A (MT-ND5): è una mutazione che può causare MELAS, sindrome di Leigh, LHON e sindrome MELAS/Leigh overlap. 7)
Eteroplasmia ed effetto soglia: la distribuzione tissutale del mtDNA mutato e la soglia in ciascun tessuto determinano il fenotipo. Non tutti i portatori della mutazione sviluppano la malattia.
QSe si ha la mutazione m.3243A>G, si sviluppa sempre MELAS?
A
Non necessariamente. L’eteroplasmia (proporzione di mtDNA mutato) e la soglia in ciascun tessuto determinano il fenotipo, quindi non tutti i portatori della mutazione sviluppano la malattia. Può manifestarsi anche come fenotipo più lieve (MIDD: sindrome da diabete mitocondriale e sordità).
Per la diagnosi di MELAS vengono utilizzati principalmente due criteri.
Criteri diagnostici di Hirano (1992): richiedono tre elementi: (1) encefalopatia (demenza e/o convulsioni), (2) episodi simil-ictus in giovane età, (3) evidenza di disfunzione mitocondriale (acidosi lattica o fibre rosse sfilacciate).
Criteri diagnostici giapponesi per MELAS (2012, Yatsuga et al.): richiedono almeno due elementi della categoria A (cefalea + vomito, convulsioni, emiparesi, cecità corticale, lesione corticale acuta) e almeno due elementi della categoria B (aumento del lattato plasmatico/liquorale, anomalie alla biopsia muscolare, mutazione genetica associata a MELAS). 2)7)
Test genetico: diagnosi definitiva. Il m.3243A>G è il più comune (circa l’80% dei casi). Si esamina tramite tampone della mucosa buccale o tessuto muscolare. Nei linfociti del sangue, il tasso di eteroplasmia può diminuire con l’età.
Biopsia muscolare: si identificano le fibre rosse sfilacciate (RRF) con la colorazione di Gomori tricromica. Le RRF con attività COX normale sono caratteristiche della MELAS.
Esami del sangue: aumento del lattato e del piruvato nel sangue, aumento del rapporto lattato/piruvato, aumento della CK.
Risonanza magnetica cerebrale: lesioni simili a ictus (lesioni corticali non corrispondenti a territori vascolari). Iperintensità in DWI. Nel tipo classico, predominanza nei lobi occipitale e temporale; nel tipo atipico, distribuzione sparsa anteriore. 2)
Spettroscopia RM: presenza di un picco di lattato nei gangli della base, ecc. 8)
Tomografia a coerenza ottica (OCT): atrofia degli strati retinici esterni, alterazioni degli strati EZ/IZ/RPE. Nelle lesioni vitelliformi si osserva una lesione iperriflettente sottoretinica a forma di cupola. 1)
Elettroretinogramma a campo totale (ffERG): valutazione globale della funzione retinica. In casi di madri di pazienti con MELAS sono stati riportati una lieve riduzione dell’ampiezza della risposta mista scotopica e un ritardo temporale del flicker a 30 Hz. 1)
EOG: utile per distinguere la vitelliforme maculopatia dalla malattia di Best (l’EOG risulta normale). 1)
Microperimetria: valutazione quantitativa della ridotta sensibilità maculare. 1)
Nella diagnosi differenziale con le distrofie retiniche ereditarie, è importante utilizzare un pannello genetico che includa l’esame del genoma mitocondriale. Si noti che il pannello IRD iniziale potrebbe non includere i geni mitocondriali. 4)
Terapia cocktail mitocondriale: vengono utilizzati i seguenti farmaci.
Coenzima Q10: utilizzato come coenzima della catena di trasporto degli elettroni mitocondriale.
L-carnitina: è stata riportata una somministrazione di 500 mg due volte al giorno. 3)
L-arginina: sono riportate somministrazioni di 2 g due volte al giorno. 3) Come precursore di NO, promuove la vasodilatazione. Viene utilizzata sia per la prevenzione che per il trattamento acuto della MELAS.
Vitamine del gruppo B: riboflavina, tiamina, piridossina. 5)
Per il trattamento acuto degli episodi simil-ictus si raccomanda L-arginina per via endovenosa. È preferibile iniziare entro 5 ore dall’esordio, passando alla somministrazione orale dopo 2 giorni di terapia endovenosa acuta. 5) Dopo il primo episodio di MELAS, si continua la somministrazione orale di arginina per prevenire le recidive.
La gestione delle crisi epilettiche con farmaci antiepilettici è importante. Vengono utilizzati levetiracetam, oxcarbazepina, lamotrigina, ecc. L’acido valproico è controindicato a causa della tossicità mitocondriale. 5)7)
Gestione della perdita uditiva: in alcuni casi può essere indicato l’impianto cocleare.
Gestione del diabete: la metformina è controindicata a causa del rischio di acidosi lattica. Secondo alcuni rapporti, gli incretino-mimetici (agonisti del recettore GLP-1, inibitori della DPP-4) rappresentano l’opzione ottimale. 3)
Si raccomanda un follow-up oftalmologico annuale. Il trattamento è principalmente sintomatico, mirato ai disturbi oculari specifici.
Ptosi palpebrale: clip palpebrale, blefaroplastica, sospensione al frontale (frontalis sling).
Strabismo: si esegue l’accorciamento del muscolo con limitazione motoria per correggere la posizione primaria. Se l’angolo è ampio, si esegue anche la recessione del muscolo antagonista.
La gravidanza è uno stato di elevato fabbisogno energetico e può causare l’esordio o il peggioramento della MELAS. 6) È necessario monitorare il diabete, l’insufficienza respiratoria e la funzione cardiaca. Si raccomanda la consulenza genetica, ma la sensibilità dello screening prenatale non è del 100%.
Nella gestione del parto si raccomanda di evitare il travaglio prolungato, utilizzare l’anestesia epidurale precoce, limitare il secondo stadio a 60 minuti e monitorare il lattato. La gestione multidisciplinare basata sulle Linee guida Newcastle per le malattie mitocondriali è fondamentale. 6)
QQuali trattamenti sono disponibili per la ptosi palpebrale nella MELAS?
A
Come terapia sintomatica si utilizzano il supporto palpebrale (montato sulla montatura degli occhiali), la blefaroplastica e la sospensione al muscolo frontale (frontalis sling). Poiché i muscoli extraoculari sono coinvolti, quando la funzione del muscolo elevatore della palpebra è insufficiente, si sceglie spesso la sospensione al muscolo frontale.
6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati di insorgenza
La patofisiologia fondamentale della MELAS è la disfunzione della catena di trasporto degli elettroni mitocondriale. Le mutazioni del mtDNA riducono la traduzione proteica, portando a una produzione insufficiente di ATP a causa del deficit di fosforilazione ossidativa. I tessuti ad alto fabbisogno energetico (cervello, muscoli, epitelio pigmentato retinico, endotelio corneale, muscoli extraoculari) sono selettivamente danneggiati.
Meccanismo degli episodi simil-ictus: una carenza relativa di NO (ossido nitrico) gioca un ruolo importante.
Riduzione dei precursori e diminuita produzione di NO nelle cellule endoteliali vascolari
Sequestro da parte della cicloossigenasi e conversione in specie reattive dell’azoto
Patologia oculare: l’epitelio pigmentato retinico (RPE) ha un alto contenuto mitocondriale e un’elevata attività metabolica. Il danno all’RPE causa retinopatia pigmentosa e distrofia maculare. 1)
Spettro continuo con MIDD: la mutazione m.3243A>G può causare sia MIDD (sindrome da diabete mitocondriale e sordità) che MELAS. La MIDD è un fenotipo più lieve e si ipotizza una progressione verso MELAS. 4)
Ghosh et al. (2022) hanno riportato un caso di MELAS in un uomo di 33 anni con la mutazione m.13513G>A (MT-ND5) (eteroplasmia 11%, linfociti).7) La mutazione m.13513G>A si trova sul gene MT-ND5 che codifica per la subunità del complesso I della catena respiratoria, e il cambiamento aminoacidico D393N causa la perdita del sito di reazione del chinone e una ridotta attività della fosforilazione ossidativa. Questa mutazione ha causato episodi ricorrenti di ictus-like a partire dai 23 anni, mostrando un’elevata patogenicità anche con un basso tasso di eteroplasmia.
7. Ricerche recenti e prospettive future (studi in fase di ricerca)
Alves et al. (2023) in uno studio retrospettivo su 35 casi hanno classificato la MELAS in due pattern fenotipici: “Classic” e “Atypical”. 2) Il tipo Classic è caratterizzato da ipoacusia neurosensoriale (SNHL), calo visivo all’esordio dello SLE, primo SLE dopo i 10 anni, lesioni corticali estese simili a ictus (≥30 mm) e frequenti mutazioni del mt-tRNA. Il tipo Atypical è caratterizzato da ritardo dello sviluppo, sovrapposizione con sindrome di Leigh, primo SLE entro i 10 anni, lesioni piccole, distribuzione anteriore e cerebellare, e frequenti mutazioni dei geni delle subunità della catena respiratoria. Il gruppo Atypical presentava un rischio significativamente più elevato di insufficienza respiratoria e disfunzione bulbare, con prognosi peggiore. L’uso di sottogruppi omogenei potrebbe essere utile per la progettazione di studi clinici.
Maculopatia a tuorlo d’uovo nei casi pediatrici di MELAS
Jahrig et al. (2023) hanno riportato una lesione maculare vitelliforme bilaterale in una bambina di 11 anni con MELAS (m.3243A>G 72% eteroplasmia).1) Migliore acuità visiva corretta 20/30·20/25, asintomatica. All’OCT si osservava una lesione iperriflettente a cupola sottoretinica, con EOG normale. Un ampio pannello NGS non ha rilevato mutazioni causative nei geni IRD BEST1, PRPH2, IMPG1, IMPG2, ecc. Poiché asintomatica, potrebbe essere trascurata, suggerendo l’importanza dello screening per la maculopatia vitelliforme nella MELAS.
Khanna et al. (2024) hanno riportato l’insorgenza di NVG in una donna di 48 anni (m.3243A>G 39,7%, con diabete e ipoacusia).4) Sono stati osservati neovascolarizzazione dell’iride, atrofia maculare e neovascolarizzazione del disco ottico (NVD) in entrambi gli occhi, trattati con PRP e aflibercept. È stato necessario posizionare uno shunt tubulare per glaucoma nell’occhio destro. Viene sottolineata l’importanza dei test genetici, inclusi i pannelli genici mitocondriali.
Sen et al. (2021) hanno riportato un caso di peggioramento del LES a seguito di infezione da COVID-19. 5) Le infezioni, come stress catabolico, aggravano l’acidosi lattica. È stata proposta una gestione temporale separata (evitando la somministrazione concomitante) di L-arginina per via endovenosa e anticoagulanti.
Finsterer et al. (2022) hanno riportato una sindrome da sovrapposizione MELAS/Leigh dovuta alla mutazione m.13513G>A. 8) L’insufficienza respiratoria e la disfagia da danno del tronco encefalico sono le principali cause di morte, e si stanno accumulando casi che mostrano una sovrapposizione tra MELAS e sindrome di Leigh.
Jahrig C, Ku CA, Marra M, Pennesi ME, Yang P. Vitelliform maculopathy in MELAS syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2023.
Alves CAPF, Zandifar A, Peterson JT, et al. MELAS Phenotype Classification into Classic-versus-Atypical Presentations. AJNR Am J Neuroradiol. 2023.
Baszynska-Wilk M, Moszczynska E, Szarras-Czapnik M, et al. Endocrine disorders in a patient with a suspicion of a mitochondrial disease, MELAS syndrome. Pediatr Endocrinol Diabetes Metab. 2021.
Khanna S, Smith BT. Neovascular Glaucoma in MELAS syndrome. Am J Ophthalmol Case Rep. 2024.
Sen K, Harrar D, Hahn A, Wells EM, Gropman AL. Management considerations for stroke-like episodes in MELAS with concurrent COVID-19 infection. J Neurol. 2021.
Balachandran Nair D, Bloomfield M, Parasuraman R, Howe DT. MELAS syndrome in pregnancy. BMJ Case Rep. 2021.
Ghosh R, Dubey S, Bhuin S, Lahiri D, Ray BK, Finsterer J. MELAS with multiple stroke-like episodes due to the variant m.13513G>A in MT-ND5. Clin Case Rep. 2022.
Finsterer J, Hayman J. MELAS/Leigh Overlap Syndrome Due to Variant m.13513G>A in MT-ND5. Cureus. 2022.
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