Die Myoklonus-Epilepsie mit Ragged Red Fibers (MERRF) ist eine seltene, durch Mutationen der mitochondrialen DNA verursachte Multisystem-Mitochondrienerkrankung. In der ICD-10 wird sie unter E88.4 (Mitochondriale Stoffwechselstörung) klassifiziert.
Etwa 80 % der MERRF-Fälle werden durch die Punktmutation m.8344A>G im MT-TK-Gen verursacht 5). Diese Mutation führt zu einer Funktionsstörung der tRNA-Lysin und beeinträchtigt den Zusammenbau von Proteinen, die für die oxidative Phosphorylierung benötigt werden 1). Weitere ursächliche Mutationen sind m.8356T>C, m.8363G>A und m.3243A>G 5). Auch eine neue Mutation im MT-TC-Gen (m.5820C>A) wurde berichtet 2).
Bei erblichen Fällen erfolgt die Vererbung fast ausschließlich mütterlicherseits. Zu den typischen mitochondrialen Enzephalomyopathien zählen die chronisch progressive externe Ophthalmoplegie (CPEO), MELAS und MERRF, wobei MELAS am häufigsten ist.
Die Prävalenz von MERRF wird auf weniger als 1 pro 100.000 Personen geschätzt. Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt bei 45 Jahren 5), es gibt jedoch auch Fälle mit frühem Beginn im Kindesalter mit epileptischen Anfällen. Berichten zufolge entwickeln 92,3 % der Träger der m.8344A>G-Mutation Epilepsie 4).
Das klinische Erscheinungsbild variiert stark je nach Grad der Heteroplasmie (Mischungsverhältnis von mutierter und Wildtyp-mtDNA in derselben Zelle) 1)3). Bei geringer Mutationslast kann eine milde Form ohne Symptome des zentralen Nervensystems auftreten. Es wurden auch Familien über vier Generationen beschrieben, die keine klinischen Symptome des zentralen Nervensystems zeigten 3).
Da die mitochondriale DNA nur von der Mutter vererbt wird, erfolgt die Vererbung mütterlicherseits. Der Anteil der mutierten mtDNA (Heteroplasmie) variiert zwischen Individuen und Geweben und beeinflusst die Schwere der klinischen Symptome. Details finden Sie im Abschnitt „Ursachen und Risikofaktoren“.
Die klassische Tetrade des MERRF-Syndroms umfasst Myoklonus, generalisierte Epilepsie, Ataxie und rote zerfaserte Fasern in der Muskelbiopsie. Im Bereich der Neuroophthalmologie stehen folgende Symptome im Vordergrund.
Die wichtigsten neuroophthalmologischen Befunde bei MERRF sind Optikusatrophie/Optikusneuropathie, Ophthalmoplegie, Ptosis, Pigmentretinopathie und Nystagmus.
Optikusatrophie
Häufigkeit: 39% der MERRF-Patienten (Hirano et al., 13/36 Fälle), insgesamt 10% der Träger der m.8344A>G-Mutation (Altmann et al., 34 Fälle) 1)
Befund: Bilaterale, symmetrische Blässe der Papille 1). In einer Studie wurde bei 6 von 7 (85,7%) genetisch bestätigten Kindern und jungen Erwachsenen eine Optikusatrophie festgestellt.
Besonderheit: Bei allen 3 visuell asymptomatischen Patienten wurde eine Ausdünnung der RNFL und des makulären GCC nachgewiesen.
Augenmuskellähmung und Ptosis
Augenmuskellähmung: 2 von 34 Fällen (5,9%). Die Einschränkung der äußeren Augenmuskelbeweglichkeit variiert zwischen den Berichten: 2/2 Fälle (Zhu et al.) und 3 von 7 Fällen (42,9%, Grönlund et al.).
Ptosis: 10 von 34 Fällen (29,4%, Mancuso et al.). 1 von 7 Fällen (Grönlund et al.).
Retinopathie und Nystagmus
Pigmentretinopathie: 4 von 24 Fällen (16,7%, Mancuso et al.). 1 von 7 Fällen mit Netzhautdystrophie (Grönlund et al.).
Nystagmus: 1 von 7 Fällen (Grönlund et al.).
Auch bei visuell asymptomatischen Patienten kann die OCT eine Ausdünnung der retinalen Nervenfaserschicht und des makulären Ganglienzellkomplexes nachweisen. Dies spiegelt einen potenziellen Verlust retinaler Nervenzellen wider, und regelmäßige augenärztliche Kontrollen werden empfohlen.
Die Ursache des MERRF-Syndroms sind Mutationen der mitochondrialen DNA (mtDNA).
Für die Diagnose von MERRF werden die folgenden vier klinischen Merkmale (klassische Tetrade) verwendet.
Für die definitive Diagnose ist eine molekulargenetische Untersuchung erforderlich. Bei über 80 % der Patienten wird die Mutation m.8344A>G identifiziert 5).
Mit der modifizierten Gomori-Trichrom-Färbung werden rote zerfaserte Fasern nachgewiesen. Es zeigen sich SDH-Hyperfärbung und COX-defiziente Fasern. In der COX-SDH-Doppelfärbung sind etwa 5% der Fasern COX-defizient 2). Elektronenmikroskopisch werden eine abnorme Vermehrung und Verlängerung der Mitochondrien unter dem Sarkolemm beobachtet 2).
Leichter Anstieg von Laktat auf 19 mg/dL (Normal 4,2–17,0) und Pyruvat auf 1,2 mg/dL (Normal 0,3–0,9) 2).
Die Komplex-IV-Aktivität im Skelettmuskel ist auf 55–69 % der Kontrolle reduziert 2).
MERRF ist eine Form der progressiven Myoklonusepilepsie (PME), und die Abgrenzung zu folgenden Erkrankungen ist wichtig.
| Erkrankung | Abgrenzungsmerkmale |
|---|---|
| Juvenile Myoklonusepilepsie (JME) | Keine Progression von kognitiver Verschlechterung oder Ataxie, gute Prognose |
| Lafora-Krankheit | Hautbiopsie zeigt Lafora-Körperchen positiv |
| Unverricht-Lundborg-Krankheit | CSTB-Genmutation, langsamer Verlauf |
| Neuronale Ceroid-Lipofuszinose | Ausgeprägte Netzhautdegeneration, Enzymdefekt |
Anfangs wird sie leicht mit JME verwechselt, und systemische Begleitsymptome wie Ataxie und kognitiver Abbau sind nützlich für die Differenzialdiagnose der PME1).
Derzeit gibt es keine kurative Behandlung für MERRF. Die Behandlung konzentriert sich auf symptomatische Therapie, und ein multidisziplinärer Ansatz, der Epilepsiemanagement und allgemeine unterstützende Maßnahmen kombiniert, ist die Grundlage.
Levetiracetam gilt als am wirksamsten gegen Myoklonus-Epilepsie 5).
| ASM | Wirkung auf Myoklonus | Hinweise |
|---|---|---|
| Levetiracetam | Wirksam | Erste Wahl |
| Clonazepam | Wirksam | Sedierung |
| Zonisamid | Möglicherweise wirksam | — |
| Piracetam | Möglicherweise wirksam | — |
| Valproinsäure | — | Grundsätzlich kontraindiziert (Mitochondriotoxizität) |
| Phenytoin | Verschlechterung der Myoklonien | Anwendung vermeiden |
| Carbamazepin | Verschlechterung der Myoklonien | Anwendung vermeiden |
Zur Unterstützung der mitochondrialen Funktion werden empirisch folgende Nahrungsergänzungsmittel empfohlen, jedoch ohne starke Evidenz 1).
Physiotherapie und aerobes Training zur Erhaltung der Bewegungsfähigkeit werden empfohlen. Ergotherapie und Logopädie sind ebenfalls nützlich4).
Regelmäßige Nachsorge in Neurologie, Augenheilkunde, Kardiologie und Endokrinologie ist erforderlich 1). Klinische Bewertung, Blutuntersuchungen, EEG und Überwachung der ASM-Blutspiegel werden alle drei Monate empfohlen 5).
Es wurde experimentell bestätigt, dass Valproat die Aktivität der mitochondrialen Atmungskettenkomplexe I und IV verringert, was bei mitochondrialen Erkrankungen wie MERRF das Risiko einer Verschlechterung des Krankheitszustands birgt 5). Bei der Epilepsiebehandlung werden Medikamente mit geringer mitochondrialer Toxizität wie Levetiracetam oder Clonazepam bevorzugt.
Die Pathophysiologie von MERRF beruht auf einer mitochondrialen Funktionsstörung aufgrund einer mtDNA-Mutation.
Die m.8344A>G-Mutation im MT-TK-Gen verändert die Struktur der tRNA-Lysin und beeinträchtigt die Proteinsynthese (Zusammenbau der oxidativen Phosphorylierungskomplexe) in den Mitochondrien 1). Dies führt zu einer verminderten ATP-Produktion, wodurch Organe mit hohem Energiebedarf (Gehirn, Skelettmuskulatur, Herzmuskel) bevorzugt geschädigt werden 3).
Mitochondriale DNA-Mutationen liegen im Zustand der Heteroplasmie vor, und wenn der Anteil der mutierten mtDNA einen gewebespezifischen Schwellenwert überschreitet, tritt ein biochemischer Phänotyp auf 3).
Als kompensatorische Reaktion auf den COX-Mangel (Atmungskettenkomplex-IV-Störung) vermehren sich abnorme Mitochondrien unter dem Sarkolemm und bilden ragged red fibers (RRF) 2). Elektronenmikroskopisch sind eine auffällige Vermehrung abnormal verlängerter Mitochondrien und parakristalline Einschlusskörperchen zu beobachten 2).
Retinale Ganglienzellen haben einen hohen Energiebedarf und sind anfällig für mitochondriale Funktionsstörungen 1). Auch bei visuell asymptomatischen Patienten werden eine Ausdünnung von RNFL und GCC nachgewiesen, was auf einen fortschreitenden neuronalen Zellverlust hindeutet.
Mitochondriale Dysfunktion führt zu erhöhtem oxidativem Stress, Anomalien des Immunsystems und Veränderungen der Mitochondriendynamik und ist auch an der Pathogenese von epileptischen Anfällen beteiligt4).
Baysal et al. (2025) wandten bei einer 38-jährigen Frau mit m.8344A>G-Mutation und superrefraktärem Status epilepticus (SRSE) nach Implantation eines VNS-Geräts ein schnelles Titrationsschema (Steigerung auf 2 mA innerhalb von 6 Tagen) an 4). Sieben Tage nach der VNS-Implantation begann die Besserung der Myoklonien, und nach 21 Tagen verschwanden die generalisierten tonisch-klonischen Anfälle. Während des zweijährigen Follow-ups traten weder generalisierte tonisch-klonische Anfälle noch ein Status epilepticus erneut auf, und die Myoklonien nahmen ab. Als Wirkmechanismus von VNS wird die Aktivierung des Nucleus tractus solitarius über die Stimulation des linken Vagusnervs, gefolgt von der Aktivierung des Locus caeruleus (Noradrenalinfreisetzung) und des Nucleus raphe (Serotoninfreisetzung) sowie die Hochregulierung der GABA-A-Rezeptordichte angenommen 4).
Die Anfallsfreiheitsrate durch VNS wird in systematischen Übersichten mit 74% (28 von 38 Fällen) angegeben, jedoch wurde auf die Möglichkeit eines Publikationsbias hingewiesen4).
Perampanel und Rufinamid haben Wirksamkeit bei nicht-mitochondrialer myoklonischer Epilepsie gezeigt, und es wird erwartet, dass sie bei MERRF eingesetzt werden können5).
Als weitere alternative Therapien werden Atkins-Diät, Glukokortikoide, Cannabidiol (CBD), N-Acetylcystein, tiefe Hirnstimulation und transkranielle Magnetstimulation (30–40% Reduktion der Anfallshäufigkeit) untersucht5).
Kawazoe et al. (2022) berichteten über eine 68-jährige Japanerin mit einer homoplasmischen Mutation m.5820C>A im MT-TC-Gen2). Diese Mutation befindet sich an der Basis des Aminoacyl-Akzeptorstamms der tRNA-Cystein und wurde durch In-silico-Analysen als pathogen vorhergesagt. In diesem Fall zeigte eine Hautbiopsie p62-positive nukleäre Einschlusskörperchen, was einen neuen Zusammenhang zwischen mitochondrialen Erkrankungen und nukleären Einschlusskörperchen aufzeigt2).
Bei dieser Behandlungsmethode wird eine Elektrode um den linken Vagusnerv im Halsbereich gewickelt und ein Stimulator unter der Brusthaut implantiert, der periodisch elektrische Impulse sendet. Die Wirkung erfolgt über den Hirnstamm und entfaltet eine antikonvulsive Wirkung. Es gibt einen Fallbericht, der die Wirksamkeit bei superrefraktärem Status epilepticus bei MERRF zeigt4), jedoch ist die Evidenz begrenzt.
