Düzensiz kırmızı liflerle birlikte miyoklonik epilepsi (Myoclonic Epilepsy with Ragged Red Fibers: MERRF), mitokondriyal DNA mutasyonlarına bağlı nadir görülen bir multisistemik mitokondriyal hastalıktır. ICD-10’da E88.4 (Mitokondriyal metabolizma bozukluğu) olarak sınıflandırılır.
MERRF vakalarının yaklaşık %80’i MT-TK genindeki m.8344A>G nokta mutasyonundan kaynaklanır 5). Bu mutasyon, tRNA lizin fonksiyon bozukluğuna yol açar ve oksidatif fosforilasyon için gerekli proteinlerin birleşmesini bozar 1). Diğer neden olan mutasyonlar arasında m.8356T>C, m.8363G>A ve m.3243A>G bildirilmiştir 5). MT-TC geninde yeni bir mutasyon (m.5820C>A) da rapor edilmiştir 2).
Kalıtsal durumlarda, neredeyse her zaman maternal kalıtım görülür. Mitokondriyal ensefalomiyopatilerin başlıca örnekleri arasında kronik progresif eksternal oftalmopleji (KPEO), MELAS ve MERRF yer alır; en sık görüleni MELAS’tır.
MERRF prevalansının 100.000’de 1’den az olduğu tahmin edilmektedir. Ortalama başlangıç yaşı 45 olarak bildirilmiştir 5), ancak erken çocukluk döneminde epileptik nöbetlerle başlayan vakalar da vardır. m.8344A>G mutasyonu taşıyıcılarının %92,3’ünde epilepsi geliştiği bildirilmiştir 4).
Heteroplazmi (aynı hücre içinde mutant ve vahşi tip mtDNA’nın karışım oranı) derecesine bağlı olarak klinik tablo büyük ölçüde değişir 1)3). Düşük mutasyon yükünde, merkezi sinir sistemi semptomları olmayan hafif formlar görülebilir. Dört kuşak boyunca merkezi sinir sistemi klinik semptomları göstermeyen bir aile de rapor edilmiştir 3).
Mitokondriyal DNA yalnızca anneden kalıtıldığı için maternal kalıtım şeklini alır. Mutant mtDNA oranı (heteroplazmi) kişi ve dokuya göre değişir ve klinik semptomların şiddetini belirler. Ayrıntılar için “Nedenler ve Risk Faktörleri” bölümüne bakın.
MERRF’in klasik dörtlüsü miyoklonus, jeneralize epilepsi, ataksi ve kas biyopsisinde kırmızı yırtık liflerdir. Nöro-oftalmoloji alanında aşağıdaki belirtiler ana şikayetlerdir.
MERRF ile ilişkili başlıca nöro-oftalmolojik bulgular optik atrofi/optik nöropati, oftalmopleji, pitozis, pigmenter retinopati ve nistagmus olmak üzere beş tanedir.
Optik Atrofi
Sıklık: MERRF hastalarının %39’u (Hirano ve ark. 13/36 vaka), m.8344A>G mutasyonu taşıyıcılarının genelinde %10 (Altmann ve ark. 34 vaka) 1)
Bulgular: Bilateral, simetrik optik disk solukluğu 1). Genetik olarak doğrulanmış çocuk ve genç erişkin 7 vakanın 6’sında (%85,7) optik atrofi bildirilmiştir.
Dikkat noktası: Görsel olarak asemptomatik 3 hastanın tamamında RNFL ve makula GCC incelmesi tespit edilmiştir.
Göz kası felci ve pitoz
Göz kası felci: 34 vakanın 2’sinde (%5,9). Dış göz kası hareket kısıtlılığı 2/2 vakada (Zhu ve ark.), 7 vakanın 3’ünde (%42,9, Grönlund ve ark.) olmak üzere raporlar arasında farklılık vardır.
Pitoz: 34 vakanın 10’unda (%29,4, Mancuso ve ark.). 7 vakanın 1’inde (Grönlund ve ark.).
Retinopati ve nistagmus
Pigmenter retinopati: 24 vakanın 4’ünde (%16,7, Mancuso ve ark.). 7 vakanın 1’inde retinal distrofi (Grönlund ve ark.).
Nistagmus: Grönlund ve ark. tarafından bildirilen 7 vakadan 1’inde.
Görsel olarak asemptomatik hastalarda bile OCT incelemesi retina sinir lifi tabakasında ve makula ganglion hücre kompleksinde incelme tespit edebilir. Bu, potansiyel retina nöron kaybını yansıtır ve düzenli oftalmolojik takip önerilir.
MERRF’nin nedeni mitokondriyal DNA (mtDNA) mutasyonlarıdır.
MERRF tanısında aşağıdaki dört klinik özellik (klasik dörtlü) kullanılır.
Kesin tanı için moleküler genetik test gereklidir. Hastaların %80’inden fazlasında m.8344A>G mutasyonu saptanır5).
Gomori’nin trichrome varyantı ile kırmızı yırtık lifler (ragged red fibers) doğrulanır. SDH hiperboyanması, COX eksikliği olan lifler görülür. COX-SDH çift boyamasında COX eksikliği olan lifler yaklaşık %5 oranında bulunur2). Elektron mikroskopisinde sarkolemma altında mitokondrilerin anormal çoğalması ve uzaması gözlenir2).
Laktat 19 mg/dL (normal 4,2–17,0), piruvat 1,2 mg/dL (normal 0,3–0,9) hafif yüksek2).
İskelet kasında kompleks IV aktivitesi kontrolün %55–69’una düşmüştür2).
MERRF, ilerleyici miyoklonus epilepsisi (PME) tiplerinden biridir ve aşağıdakilerden ayırt edilmesi önemlidir.
| Hastalık | Ayırıcı Tanı Noktaları |
|---|---|
| Juvenil Miyoklonik Epilepsi (JME) | Bilişsel gerileme ve ataksi ilerlemez, prognoz iyidir. |
| Lafora Hastalığı | Deri biyopsisinde Lafora cisimcikleri pozitiftir. |
| Unverricht-Lundborg hastalığı | CSTB gen mutasyonu, yavaş ilerleme |
| Nöronal seroid lipofusinoz | Belirgin retinal dejenerasyon, enzim eksikliği |
Erken dönemde JME ile karıştırılabilir; ataksi ve bilişsel gerileme gibi sistemik bulgular PME ayırıcı tanısında faydalıdır1).
MERRF için şu anda kesin bir tedavi mevcut değildir. Tedavi semptomatiktir ve epilepsi yönetimi ile genel destekleyici bakımı birleştiren multidisipliner bir yaklaşım esastır.
Miyoklonus epilepside en etkili ilacın levetirasetam olduğu düşünülmektedir 5).
| ASM | Miyoklonus üzerine etki | Dikkat edilmesi gerekenler |
|---|---|---|
| Levetirasetam | Etkili | Birinci basamak |
| Klonazepam | Etkili | Sedasyon |
| Zonisamid | Muhtemelen etkili | — |
| Piracetam | Etkili olabilir | — |
| Valproik asit | — | Prensip olarak kontrendike (mitokondriyal toksisite) |
| Fenitoin | Miyoklonusu kötüleştirir | Kullanımdan kaçınılır |
| Karbamazepin | Miyoklonusu kötüleştirir | Kullanımdan kaçınılır |
Mitokondriyal fonksiyonu desteklemek amacıyla aşağıdaki takviyeler ampirik olarak önerilir, ancak güçlü kanıt yoktur1).
Fizik tedavi ve aerobik egzersiz ile egzersiz kapasitesinin korunması önerilir. Ergoterapi ve konuşma terapisi de faydalıdır4).
Nöroloji, göz hastalıkları, kardiyoloji ve endokrinoloji bölümlerinde düzenli takip gereklidir1). Üç ayda bir klinik değerlendirme, kan testleri, EEG ve ASM kan düzeyi izlemi önerilir5).
Valproik asidin mitokondriyal solunum zinciri kompleks I ve IV aktivitesini azalttığı deneysel olarak gösterilmiştir ve MERRF gibi mitokondriyal hastalıklarda durumu kötüleştirme riski taşır5). Epilepsi tedavisinde levetirasetam veya klonazepam gibi mitokondriyal toksisitesi düşük ilaçlar tercih edilir.
MERRF’nin patofizyolojisi, mtDNA mutasyonuna bağlı mitokondriyal fonksiyon bozukluğundan kaynaklanır.
MT-TK genindeki m.8344A>G mutasyonu, tRNA lisin yapısını değiştirerek mitokondri içinde protein sentezini (oksidatif fosforilasyon komplekslerinin montajı) bozar1). Sonuç olarak ATP üretimi azalır ve enerji ihtiyacı yüksek organlar (beyin, iskelet kası, kalp kası) öncelikli olarak etkilenir3).
Mitokondriyal DNA mutasyonları heteroplazmi durumunda bulunur ve mutant mtDNA oranı dokuya özgü eşik değerini aştığında biyokimyasal fenotip ortaya çıkar 3).
COX eksikliğine (solunum zinciri kompleks IV bozukluğu) karşı telafi edici bir yanıt olarak, sarkolemma altında anormal mitokondriler çoğalır ve kırmızı düzensiz lifler (RRF) oluşur 2). Elektron mikroskopisinde anormal derecede uzamış mitokondrilerin belirgin proliferasyonu ve parakristalin inklüzyonlar gözlenir 2).
Retina ganglion hücreleri yüksek enerji talebine sahiptir ve mitokondriyal fonksiyon bozukluğuna karşı hassastır 1). Görsel olarak asemptomatik hastalarda bile RNFL ve GCC incelmesi tespit edilmiştir ve potansiyel nöron kaybının ilerlediği düşünülmektedir.
Mitokondriyal işlev bozukluğu, oksidatif stres artışına, bağışıklık sistemi anormalliklerine ve mitokondriyal dinamiklerde değişikliklere yol açarak epileptik nöbetlerin patofizyolojisinde de rol oynar4).
Baysal ve ark. (2025), m.8344A>G mutasyonu taşıyan 38 yaşındaki bir kadında süper refrakter status epileptikus (SRSE) için VNS cihazı implante ederek hızlı titrasyon yöntemi (6 günde 2 mA’ya kadar artırma) uygulamıştır4). VNS implantasyonundan 7 gün sonra miyoklonus iyileşmeye başlamış, 21 gün sonra jeneralize tonik-klonik nöbetler kaybolmuştur. İki yıllık takipte jeneralize tonik-klonik nöbet ve status epileptikus tekrarlamamış, miyoklonus da azalmıştır. VNS’nin etki mekanizması olarak, sol vagus siniri stimülasyonu yoluyla nukleus traktus solitarius → locus coeruleus (norepinefrin salınımı) ve rafe çekirdekleri (serotonin salınımı) yolunun aktivasyonu ve GABA-A reseptör yoğunluğunun yukarı regülasyonu öne sürülmektedir4).
VNS ile SE durdurma oranı sistematik bir incelemede %74 (38 vakadan 28’i) olarak rapor edilmiştir, ancak raporlama yanlılığı olasılığına dikkat çekilmiştir4).
Perampanel ve rufinamidin mitokondriyal olmayan miyoklonik epilepside etkinliği rapor edilmiştir ve MERRF’ye uygulanması beklenmektedir 5).
Diğer alternatif tedaviler arasında Atkins diyeti, glukokortikoidler, kannabidiol (CBD), N-asetilsistein, derin beyin stimülasyonu ve transkraniyal manyetik stimülasyon (%30-40 nöbet sıklığında azalma) araştırılmaktadır5).
Kawazoe ve ark. (2022), MT-TC geninde homoplazmik mutasyon m.5820C>A taşıyan 68 yaşında bir Japon kadın bildirmiştir2). Bu mutasyon, tRNA sisteinin amino asit alıcı kolunun tabanında yer almakta olup in siliko analizle patojenik olduğu tahmin edilmiştir. Bu vakada deri biyopsisinde p62 pozitif nükleer inklüzyon cisimcikleri saptanmış ve mitokondriyal hastalıklar ile nükleer inklüzyon cisimcikleri arasındaki ilişkiye dair yeni bir bulgu ortaya konmuştur2).
Sol boyundaki vagus sinirine elektrot sarılarak göğüs derisi altına yerleştirilen bir uyarıcıdan periyodik elektrik uyarıları gönderen bir tedavi yöntemidir. Beyin sapı yoluyla antikonvülsan etki gösterir. MERRF’ye bağlı süper dirençli status epileptikus vakasında etkili olduğuna dair bir vaka raporu bulunmaktadır 4), ancak kanıtlar sınırlıdır.
