CAPOS sendromu, aşağıdaki 5 ana bulgunun baş harflerinden oluşan nadir bir nörolojik hastalıktır.
1996 yılında Nicolaides ve arkadaşları tarafından ilk kez tanımlanmıştır. Bir ailede 3 bireyde erken başlangıçlı serebellar ataksi, ilerleyici optik atrofi, arefleksi ve pes kavus deformitesi saptanmış ve bağımsız bir sendrom olarak tanımlanmıştır. Dünya genelinde hasta sayısının 1.000’den az olduğu tahmin edilmekte olup, 2020 itibarıyla İngilizce literatürde bildirilen vaka sayısı sadece 33’tür. Semptomlar bebeklik döneminde ortaya çıkabilir.
Sorumlu gen, Na⁺/K⁺-ATPaz’ın α3 alt birimini kodlayan ATP1A3’tür (19. kromozom, 19q13). ATP1A3 mutasyonlarına bağlı hastalık spektrumunda CAPOS dışında akut başlangıçlı distoni-parkinsonizm (RDP), çocukluk çağı alternan hemiplejisi (AHC) ve ağır infantil epileptik ensefalopati olmak üzere dört fenotip bilinmektedir. 1)
Dünya genelinde hasta sayısının 1.000’den az olduğu tahmin edilmektedir. 2020 itibarıyla İngilizce literatürde bildirilen vaka sayısı 33 olup, son derece nadir bir hastalıktır.
Akut ataklar, ateş veya enfeksiyon tarafından tetiklenir. Atak sırasındaki başlıca belirtiler şunlardır:
CAPOS sendromunun 5 ana belirtisi sinir sistemi, göz ve kulak-ayak olmak üzere 3 grupta sınıflandırılmıştır.
Sinir Sistemi
Serebellar ataksi: Beyincik iltihabına bağlı kas hareketlerinde koordinasyon kaybı. Ataklar halinde ortaya çıkar ve kısmi iyileşme gösterir.
Refleks yokluğu (Arefleksi): Derin tendon reflekslerinin kaybı. Bazen hiporefleksi olarak da ortaya çıkabilir.
Göz
Optik atrofi: Retina ganglion hücre aksonlarının ölümü. İlerleyici görme kaybına neden olur.
Göz hareket anormallikleri: Nistagmus veya şaşılık (strabismus) nöbetler halinde ortaya çıkabilir.
Kulak ve Ayak
Sensorinöral işitme kaybı: İç kulak veya işitme sinirinin hasarına bağlı işitme kaybı.
Pes kavus (içbükey ayak): Ayak kemerinin anormal derecede yüksek olduğu ayak deformitesi.
Diğer bulgular arasında hipotoni (kas tonusu azalması) veya distoni, miyoklonus, bradikinezi (hareketlerde yavaşlama), otistik davranışlar, zihinsel engellilik, kardiyak iletim bloğu ve bilişsel işlev bozukluğu bildirilmiştir.
Ateş sırasında akut ataksi, kas güçsüzlüğü, dizartri ve yutma güçlüğü ortaya çıkarsa atak olasılığı vardır. Bilinç bozukluğu veya nöbet eklenmesi durumunda bu ciddi bir vakadır ve derhal tıbbi yardım alınmalıdır. Ayrıntılar için “Belirtiler” bölümüne bakın.
CAPOS sendromunun nedeni, 19. kromozom (19q13) üzerindeki ATP1A3 genindeki mutasyondur. Bu mutasyon, Na⁺/K⁺-ATPaz’ın α3 polipeptidinde işlev bozukluğuna yol açarak hücre zarı boyunca elektrokimyasal gradyanı bozar.
Kalıtım şekli otozomal dominant olup, hastanın çocuğunun hastalığı miras alma olasılığı %50’dir. Öte yandan, de novo mutasyon (yeni sporadik mutasyon) olarak da ortaya çıkabileceğinden, aile öyküsü tanı için zorunlu değildir. Doğum öncesi tanı mümkündür.
Başlıca tetikleyiciler şunlardır:
α3 alt birimi, GABAerjik nöronlarda (bazal ganglion çekirdekleri: striatum, globus pallidus, subtalamik çekirdek, substantia nigra) yoğun olarak ifade edilir ve ince motor kontrolün önemli devrelerinde rol oynar. 1)
Ortaya çıkabilir. CAPOS sendromu de novo mutasyon (yeni sporadik mutasyon) olarak gelişebileceğinden, aile öyküsü olmasa bile tanı dışlanamaz. Otozomal dominant kalıtımlı bir hastalık olmasına rağmen sporadik vakalar da bildirilmiştir.
CAPOS sendromunun tanısı, beş ana bulguya (CAPOS) dayalı klinik tanı ile ATP1A3 gen mutasyonunun belirlenmesiyle yapılan genetik tanının birleşimine dayanır.
ATP1A3 ile ilişkili hastalık spektrumu içinde ayırıcı tanı ve diğer hastalıklardan ayrım önemlidir.
ATP1A3 ile ilişkili 4 fenotipin ayırıcı tanısı aşağıda gösterilmiştir.
| Hastalık | Başlıca özellikler | CAPOS’a özgü bulgular |
|---|---|---|
| CAPOS | Ateşle tetiklenen ataksi, optik atrofi, işitme kaybı, pes kavus | Var (optik atrofi, işitme kaybı, pes kavus) |
| RECA/FIPWE (756 kalıntı mutasyonu) | Ateşle tetiklenen ataksi, kas tonusu azalması | Yok1) |
| AHC | Hemipleji atakları, uyku ile düzelme, distoni | Yok2) |
| RDP | Distoni + parkinsonizm, kalıcı | Yok2) |
Diğer ayırıcı tanılar şunları içerir:
Şu anda kesin bir tedavi yöntemi bulunmamaktadır. Tedavinin temelini semptomatik tedavi ve atakların önlenmesi oluşturur.
Düzenli ateş düşürücü ilaç uygulaması ve yeterli sıvı alımının gelişimsel gerilemeyi önlemeye yardımcı olduğu vaka raporları bulunmaktadır2). Ateşin erken tespit edilerek aktif olarak yönetilmesi önerilir. Ayrıntılı yaklaşım için doktorunuza danışın.
ATP1A3 geni, Na⁺/K⁺-ATPaz pompasının α3 alt birimini kodlar. Bu pompa, 3 Na⁺ iyonunu hücre dışına, 2 K⁺ iyonunu hücre içine taşıyarak hücre zarının elektrokimyasal gradyanını korur. 1)
α3 alt biriminin ekspresyonu nöronlarla (özellikle GABAerjik nöronlar) sınırlıdır. Bazal gangliyonlarda (striatum, globus pallidus, subtalamik çekirdek, substantia nigra) yoğun olarak ifade edilir ve ince motor kontrolün önemli sinir devrelerini oluşturur. ATP1A3 mutasyonu α3 polipeptidinde işlev bozukluğuna yol açtığında elektrokimyasal gradyan bozulur ve nöronal uyarılabilirlik anormal hale gelir. 1)
CAPOS sendromuna özgü bir mutasyon olarak c.2452G>A (p.Glu818Lys) bilinmektedir. Öte yandan, 756. kalıntı mutasyonu (p.Arg756His/Cys/Leu) CAPOS değil, RECA/FIPWE’ye neden olur ve CAPOS’a özgü işitme kaybı, optik atrofi ve pes kavus göstermemesi önemli bir ayırıcı tanı noktasıdır. 1)
ATP1A3 mutasyonu ve fenotip arasındaki ilişki aşağıda gösterilmiştir.
| Mutasyon | Fenotip | Karakteristik semptomlar |
|---|---|---|
| p.Glu818Lys | CAPOS | Optik atrofi, işitme kaybı, pes kavus var |
| p.Arg756His (34 vaka) | RECA/FIPWE | Optik atrofi, işitme kaybı, pes kavus yok1) |
| p.Arg756Cys (20 vaka) | RECA/FIPWE | Optik atrofi, işitme kaybı, pes kavus yok1) |
| p.Arg756Leu (3 vaka) | RECA/FIPWE | Optik atrofi, işitme kaybı, pes kavus yok1) |
CAPOS sendromunda, optik atrofi patofizyolojisinin, ADOA (OPA1 gen mutasyonuna bağlı mitokondriyal disfonksiyon) ve Wolfram sendromuna (WFS1 gen mutasyonuna bağlı endoplazmik retikulum disfonksiyonu) benzer şekilde retinal ganglion hücre ölümü mekanizmalarını içerebileceği düşünülmektedir.
AHC, RDP ve CAPOS’a ek olarak, RECA/FIPWE yeni tanımlanmış ve ATP1A3 hastalık spektrumunun genotip-fenotip korelasyonunun hassaslaştırılması ilerlemektedir. 1)2)
Biela ve ark. (2021), 756. kalıntıda 57 mutasyon vakasının (34 vaka p.Arg756His, 20 vaka p.Arg756Cys, 3 vaka p.Arg756Leu) literatür taramasını gerçekleştirdi1). 35 vakanın detaylı analizinde, nöbet sırasındaki semptomlar olarak şiddetli kas tonusu azalması (30/35, %85.7), ataksi (28/35, %80.0), dizartri (26/35, %74.3), bilinç bozukluğu (22/35, %62.9), distoni (21/35, %60.0), yutma güçlüğü (18/35, %51.4), koreiform hareketler (9/35, %25.7) ve oküler motor semptomlar (8/35, %22.9) rapor edildi. İlk nöbet yaşı 8 ay ile 10 yıl arasında (medyan 1.9 yıl) değişmekte olup, 19/35 vakada (%54.3) nöbetler 2 yaşından önce başlamıştır.
p.Arg756His grubu ile p.Arg756Cys grubunun karşılaştırılmasında, bilinç bozukluğu sıklığında farklılık gözlenmiştir (%47.4’e karşı %76.9). p.Arg756Cys grubunda bilişsel gelişim geriliği sıklığı daha yüksekti.1)
Serebellar atrofi geç ortaya çıkabileceğinden, uzun süreli beyin MRG takibi önerilir. 1) Çocukluk döneminden sonra hastalığın genellikle ilerlemediği bildirilmiştir. Atak epizotlarını ve nörolojik sonuçların kötüleşmesini önleyen bir profilaktik tedavi şu anda mevcut değildir. 1)
