Neurologique
Ataxie cérébelleuse : perte de coordination motrice due à une inflammation du cervelet. Survient par crises avec récupération partielle.
Aréflexie : absence des réflexes ostéotendineux. Peut se présenter sous forme d’hyporeflexie.
Syndrome CAPOS
Points clés en un coup d’œil
Section intitulée « Points clés en un coup d’œil »1. Qu’est-ce que le syndrome CAPOS ?
Section intitulée « 1. Qu’est-ce que le syndrome CAPOS ? »Le syndrome CAPOS est une maladie neurologique rare dont le nom est l’acronyme des cinq signes cardinaux suivants :
- C : Ataxie cérébelleuse (Cerebellar ataxia)
- A : Areflexia (absence de réflexes)
- P : Pes cavus (pied creux)
- O : Atrophie optique (atrophie du nerf optique)
- S : Surdité neurosensorielle (perte auditive neurosensorielle)
Nicolaides et al. ont rapporté ce syndrome pour la première fois en 1996. Trois membres d’une même famille présentaient une ataxie cérébelleuse précoce, une atrophie optique progressive, une aréflexie et des pieds creux, décrits comme un syndrome distinct. Le nombre de patients est estimé à moins de 1 000 dans le monde, et seuls 33 cas ont été rapportés dans la littérature anglaise en 2020. Les symptômes peuvent apparaître dès la petite enfance.
Le gène responsable est ATP1A3 (chromosome 19, 19q13), qui code la sous-unité α3 de la Na⁺/K⁺-ATPase. Le spectre des maladies liées aux mutations d’ATP1A3 comprend, outre le CAPOS, quatre phénotypes : la dystonie-parkinsonisme à début aigu (RDP), l’hémiplégie alternante de l’enfant (AHC) et l’encéphalopathie épileptique sévère du nourrisson. 1)
Q
Combien de patients atteints du syndrome CAPOS ?
A
On estime que moins de 1 000 personnes dans le monde sont atteintes. En 2020, seuls 33 cas avaient été rapportés dans la littérature anglophone, ce qui en fait une maladie extrêmement rare.
2. Principaux symptômes et signes cliniques
Section intitulée « 2. Principaux symptômes et signes cliniques »Symptômes subjectifs
Section intitulée « Symptômes subjectifs »Des crises aiguës surviennent déclenchées par de la fièvre ou une infection. Les principaux symptômes lors d’une crise sont les suivants :
- Troubles de la marche (ataxie) : perte de coordination motrice due à une inflammation cérébelleuse.
- Faiblesse musculaire : faiblesse des membres
- Dysarthrie : difficulté à parler, élocution trouble
- Dysphagie : difficulté à avaler
- Troubles de la conscience, convulsions : dans les cas graves, peut évoluer vers le coma
- Baisse de l’acuité visuelle : diminution progressive due à une atrophie optique
- Surdité : se présente comme une surdité de perception
Signes cliniques (5 signes majeurs)
Section intitulée « Signes cliniques (5 signes majeurs) »Les 5 signes majeurs du syndrome CAPOS sont classés en trois groupes : neurologique, oculaire et oreille-pied.
Œil
Atrophie optique (Optic atrophy) : due à la mort des axones des cellules ganglionnaires rétiniennes. Provoque une baisse progressive de l’acuité visuelle.
Anomalies des mouvements oculaires : nystagmus ou strabisme peuvent apparaître par crises.
Oreilles et pieds
Surdité neurosensorielle (Sensorineural hearing loss) : perte auditive due à des lésions de l’oreille interne ou du nerf auditif.
Pied creux (Pes cavus) : déformation du pied avec une voûte plantaire anormalement haute.
D’autres signes rapportés incluent hypotonie ou dystonie, myoclonies, bradykinésie, comportement autistique, déficience intellectuelle, bloc cardiaque et troubles cognitifs.
Q
Lors d'une crise, à quels symptômes faut-il prêter attention ?
A
En cas de fièvre, l’apparition aiguë d’ataxie, de faiblesse musculaire, de dysarthrie ou de dysphagie peut indiquer une crise. Si des troubles de la conscience ou des convulsions s’ajoutent, il s’agit d’un cas grave nécessitant une consultation médicale rapide. Pour plus de détails, voir la section « Symptômes subjectifs ».
3. Causes et facteurs de risque
Section intitulée « 3. Causes et facteurs de risque »La cause du syndrome CAPOS est une mutation du gène ATP1A3 sur le chromosome 19 (19q13). Cette mutation entraîne un dysfonctionnement du polypeptide α3 de la Na⁺/K⁺-ATPase, ce qui perturbe le gradient électrochimique à travers la membrane cellulaire.
Le mode de transmission est autosomique dominant, avec une probabilité de 50 % pour un enfant d’un parent atteint d’hériter de la maladie. Cependant, elle peut également survenir par mutation de novo (nouvelle mutation sporadique), de sorte qu’un antécédent familial n’est pas indispensable au diagnostic. Un diagnostic prénatal est possible.
Les principaux facteurs déclenchants sont les suivants.
- Fièvre associée à une infection : le déclencheur le plus important
- Accouchement : des cas où l’accouchement a été un déclencheur ont été rapportés
La sous-unité α3 est exprimée de manière concentrée dans les neurones GABAergiques (noyaux basaux : striatum, globus pallidus, noyau sous-thalamique, substance noire) et participe à un circuit important pour le contrôle de la motricité fine. 1)
Q
Peut-on développer le syndrome CAPOS sans antécédents familiaux ?
A
Oui, c’est possible. Le syndrome CAPOS peut survenir par mutation de novo, donc l’absence d’antécédents familiaux n’exclut pas le diagnostic. Bien qu’il s’agisse d’une maladie autosomique dominante, des cas sporadiques ont été rapportés.
4. Diagnostic et méthodes d’examen
Section intitulée « 4. Diagnostic et méthodes d’examen »Le diagnostic du syndrome CAPOS repose sur une combinaison de diagnostic clinique basé sur les cinq signes majeurs (CAPOS) et de diagnostic génétique par identification d’une mutation du gène ATP1A3.
Principaux examens
Section intitulée « Principaux examens »- Diagnostic génétique : séquençage de l’exome entier (WES) ou autre pour identifier une mutation ATP1A32)
- IRM cérébrale : généralement normale, mais une atrophie cérébelleuse, une hypoplasie du corps calleux et une hypoplasie de la commissure antérieure ont été observées dans 4/35 cas (11,4%)1)
- Examen du liquide céphalorachidien et dépistage métabolique : généralement normaux. Utilisés pour exclure d’autres maladies.
- Électroencéphalogramme (EEG) : généralement normal2)
Diagnostic différentiel
Section intitulée « Diagnostic différentiel »La différenciation au sein du spectre des maladies liées à ATP1A3 et avec d’autres maladies est importante.
Le diagnostic différentiel des quatre phénotypes liés à ATP1A3 est présenté ci-dessous.
| Maladie | Caractéristiques principales | Signes spécifiques du CAPOS |
|---|---|---|
| CAPOS | Déclenché par fièvre, ataxie, atrophie optique, surdité, pieds creux | Oui (atrophie optique, surdité, pieds creux) |
| RECA/FIPWE (mutation de 756 résidus) | Fièvre provoquée, ataxie, hypotonie | Aucun1) |
| AHC | Crises d’hémiplégie, amélioration par le sommeil, dystonie | Aucun2) |
| RDP | Dystonie + parkinsonisme permanent | Aucun2) |
Les autres diagnostics différentiels comprennent les suivants.
- Encéphalite infectieuse : nécessité de différencier des symptômes neurologiques aigus lors de la fièvre2)
- Syndrome de Fisher : triade de l’ataxie, aréflexie et ophtalmoplégie externe. Anticorps anti-GQ1b positifs dans plus de 80 % des cas, dissociation albumino-cytologique du LCR caractéristique.
- Syndrome de Wolfram (DIDMOAD) : diabète juvénile + atrophie optique + diabète insipide + surdité. Mutation du gène WFS1
- ADOA (atrophie optique dominante autosomique) : début à l’âge scolaire. Mutation du gène OPA1, anomalie congénitale de la vision des couleurs de type III
5. Traitement standard
Section intitulée « 5. Traitement standard »Aucun traitement curatif n’est actuellement établi. Le traitement se concentre sur les soins symptomatiques et la prévention des crises.
Traitement symptomatique
Section intitulée « Traitement symptomatique »- Kinésithérapie (PT) : rééducation pour l’ataxie et la faiblesse musculaire
- Ergothérapie (OT) : maintien et amélioration des activités de la vie quotidienne
- Orthophonie (ST) : prise en charge des troubles de l’articulation et de la déglutition
- Baisse de vision et surdité : prise en charge médicale standard (appareils auditifs, aides pour basse vision, etc.)
Prévention des crises et gestion de la fièvre
Section intitulée « Prévention des crises et gestion de la fièvre »- Gestion agressive de la fièvre : des rapports de cas indiquent qu’une administration régulière d’antipyrétiques et une hydratation suffisante ont permis d’éviter une régression du développement2)
- Acétazolamide : inhibiteur de l’anhydrase carbonique. En induisant une acidose métabolique, il pourrait réduire les fuites ioniques et normaliser l’excitabilité neuronale. Cependant, son efficacité rapportée dans les études de cas est limitée.
- Flunarizine : utilisé dans l’AHC, parfois aussi dans la gestion du CAPOS
- Topiramate·Régime cétogène : leur utilisation a été rapportée dans certains cas
- Oxcarbazépine : On espérait un effet sur le mécanisme de la pompe Na⁺/K⁺-ATPase, mais l’efficacité n’a pas été confirmée et le traitement a été interrompu dans certains cas2)
Q
Quelles mesures prendre en cas de fièvre ?
A
Des rapports de cas indiquent que l’administration régulière d’antipyrétiques et un apport hydrique suffisant ont contribué à éviter la régression du développement 2). Il est recommandé de détecter précocement la fièvre et de la gérer activement. Consultez votre médecin traitant pour une prise en charge détaillée.
6. Physiopathologie et mécanisme détaillé de la maladie
Section intitulée « 6. Physiopathologie et mécanisme détaillé de la maladie »Le gène ATP1A3 code la sous-unité α3 de la pompe Na⁺/K⁺-ATPase. Cette pompe transporte 3 molécules de Na⁺ hors de la cellule et 2 molécules de K⁺ dans la cellule, maintenant ainsi le gradient électrochimique de la membrane cellulaire. 1)
L’expression de la sous-unité α3 est limitée aux neurones (en particulier les neurones GABAergiques). Elle est concentrée dans les ganglions de la base (striatum, globus pallidus, noyau sous-thalamique, substance noire), formant un circuit neuronal important pour le contrôle de la motricité fine. Lorsque la mutation ATP1A3 provoque un dysfonctionnement du polypeptide α3, le gradient électrochimique est perturbé, entraînant une excitabilité neuronale anormale. 1)
La mutation spécifique du syndrome CAPOS est c.2452G>A (p.Glu818Lys). En revanche, la mutation du résidu 756 (p.Arg756His/Cys/Leu) provoque RECA/FIPWE et non CAPOS, et ne présente pas les caractéristiques distinctives de CAPOS telles que la surdité, l’atrophie optique et le pied creux. 1)
La correspondance entre les mutations ATP1A3 et les phénotypes est présentée ci-dessous.
| Mutation | Phénotype | Symptômes caractéristiques |
|---|---|---|
| p.Glu818Lys | CAPOS | Atrophie optique, surdité, pied creux présents |
| p.Arg756His (34 cas) | RECA/FIPWE | Atrophie optique, surdité, pas de pied creux 1) |
| p.Arg756Cys (20 cas) | RECA/FIPWE | Atrophie optique, surdité, pas de pied creux 1) |
| p.Arg756Leu (3 cas) | RECA/FIPWE | Atrophie optique, surdité, pas de pieds creux1) |
Concernant la pathogénie de l’atrophie optique, il a été suggéré que des mécanismes de mort des cellules ganglionnaires rétiniennes similaires à ceux de l’ADOA (dysfonction mitochondriale due à une mutation du gène OPA1) et du syndrome de Wolfram (dysfonction du réticulum endoplasmique due à une mutation du gène WFS1) pourraient également être impliqués dans le syndrome CAPOS.
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
Section intitulée « 7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche) »Élargissement du spectre phénotypique d’ATP1A3
Section intitulée « Élargissement du spectre phénotypique d’ATP1A3 »En plus de l’AHC, du RDP et du CAPOS, le RECA/FIPWE a été récemment proposé, affinant la corrélation génotype-phénotype du spectre des maladies liées à ATP1A3. 1)2)
Biela et al. (2021) ont réalisé une revue de la littérature portant sur 57 cas de mutations du résidu 756 (34 cas p.Arg756His, 20 cas p.Arg756Cys, 3 cas p.Arg756Leu) 1). L’analyse détaillée de 35 cas a rapporté les symptômes suivants lors des crises : hypotonie sévère (30/35, 85,7 %), ataxie (28/35, 80,0 %), dysarthrie (26/35, 74,3 %), trouble de la conscience (22/35, 62,9 %), dystonie (21/35, 60,0 %), dysphagie (18/35, 51,4 %), mouvements choréiques (9/35, 25,7 %) et symptômes oculomoteurs (8/35, 22,9 %). L’âge de la première crise variait de 8 mois à 10 ans (médiane 1,9 an), et 19/35 cas (54,3 %) ont présenté leur première crise avant l’âge de 2 ans.
Différences cliniques entre les phénotypes
Section intitulée « Différences cliniques entre les phénotypes »La comparaison entre le groupe p.Arg756His et le groupe p.Arg756Cys a montré une différence dans la fréquence des troubles de la conscience (47,4 % contre 76,9 %). La fréquence des retards de développement cognitif était plus élevée dans le groupe p.Arg756Cys. 1)
Pronostic à long terme et suivi par imagerie cérébrale
Section intitulée « Pronostic à long terme et suivi par imagerie cérébrale »Étant donné que l’atrophie cérébelleuse peut apparaître tardivement, un suivi à long terme par IRM cérébrale est recommandé. 1) Il a été rapporté qu’aucune progression de la maladie n’est généralement observée après l’enfance. Il n’existe actuellement aucun traitement préventif pour éviter les épisodes de crises et l’aggravation du pronostic neurologique. 1)
8. Références
Section intitulée « 8. Références »- Biela M, Rydzanicz M, Szymanska K, et al. Variants of ATP1A3 in residue 756 cause a separate phenotype of relapsing encephalopathy with cerebellar ataxia (RECA)—Report of two cases and literature review. Mol Genet Genomic Med. 2021;9:e1772.
- Tahir S, Chencheri N, Abdalla AA, et al. A Rare Cause of Recurrent Febrile Encephalopathy in a Child: The Expanding Spectrum of ATP1A3 Mutations. Cureus. 2021;13(12):e20438.
- Sharawat IK, Kasinathan A, Suthar R, Sankhyan N. CAPOS Syndrome: A Rare ATP1A3-Related Disorder. Ann Indian Acad Neurol. 2020;23(3):397-398. PMID: 32606553.