La sindrome CAPOS è una rara malattia neurologica il cui nome è l’acronimo dei seguenti cinque segni cardinali:
Nicolaides et al. hanno riportato per la prima volta questa sindrome nel 1996. Tre membri di una famiglia presentavano atassia cerebellare ad esordio precoce, atrofia ottica progressiva, areflessia e deformità del piede cavo, descritti come una sindrome indipendente. Il numero di pazienti è stimato in meno di 1.000 in tutto il mondo e, al 2020, solo 33 casi sono stati riportati nella letteratura in lingua inglese. I sintomi possono manifestarsi già nell’infanzia.
Il gene responsabile è ATP1A3 (cromosoma 19, 19q13), che codifica per la subunità α3 della Na⁺/K⁺-ATPasi. Lo spettro delle malattie causate da mutazioni di ATP1A3 comprende, oltre al CAPOS, quattro fenotipi: distonia-parkinsonismo ad esordio acuto (RDP), emiplegia alternante dell’infanzia (AHC) ed encefalopatia epilettica grave infantile. 1)
Si stima che nel mondo ci siano meno di 1.000 pazienti. Nel 2020, solo 33 casi erano stati riportati in letteratura in lingua inglese, rendendola una malattia estremamente rara.
Attacchi acuti si verificano scatenati da febbre o infezioni. I principali sintomi durante un attacco sono:
I 5 segni principali della sindrome CAPOS sono classificati in tre gruppi: neurologico, oculare e orecchio-piede.
Neurologico
Atassia cerebellare : perdita di coordinazione motoria dovuta a infiammazione del cervelletto. Si manifesta in modo parossistico con recupero parziale.
Aressia : assenza dei riflessi osteotendinei profondi. Può presentarsi come iporeflessia.
Occhio
Atrofia ottica (Optic atrophy) : dovuta alla morte degli assoni delle cellule gangliari retiniche. Causa un progressivo calo della vista.
Anomalie dei movimenti oculari : nistagmo o strabismo possono manifestarsi episodicamente.
Orecchie e piedi
Ipoacusia neurosensoriale (Sensorineural hearing loss) : perdita dell’udito dovuta a danno dell’orecchio interno o del nervo acustico.
Piede cavo (Pes cavus) : deformità del piede con arco plantare anormalmente alto.
Altri segni riportati includono ipotonia o distonia, mioclono, bradicinesia, comportamento autistico, disabilità intellettiva, blocco cardiaco e compromissione cognitiva.
In caso di febbre, la comparsa acuta di atassia, debolezza muscolare, disartria o disfagia può indicare un attacco. Se si aggiungono disturbi della coscienza o convulsioni, si tratta di un caso grave che richiede un tempestivo consulto medico. Per maggiori dettagli, vedere la sezione «Sintomi soggettivi».
La causa della sindrome CAPOS è una mutazione nel gene ATP1A3 sul cromosoma 19 (19q13). Questa mutazione causa una disfunzione del polipeptide α3 della Na⁺/K⁺-ATPasi, distorcendo il gradiente elettrochimico attraverso la membrana cellulare.
La modalità di trasmissione è autosomica dominante, con una probabilità del 50% che un figlio di un soggetto affetto erediti la malattia. Tuttavia, può verificarsi anche come mutazione de novo (nuova mutazione sporadica), pertanto l’anamnesi familiare non è indispensabile per la diagnosi. È possibile la diagnosi prenatale.
I principali fattori scatenanti sono i seguenti.
La subunità α3 è espressa in modo concentrato nei neuroni GABAergici (gangli della base: striato, globo pallido, nucleo subtalamico, sostanza nera) ed è coinvolta in un importante circuito per il controllo della motricità fine. 1)
Sì, è possibile. La sindrome CAPOS può insorgere come mutazione de novo (nuova mutazione sporadica), quindi l’assenza di storia familiare non esclude la diagnosi. Sebbene sia una malattia autosomica dominante, sono stati riportati anche casi sporadici.
La diagnosi della sindrome CAPOS si basa sulla combinazione di una diagnosi clinica basata sui cinque segni principali (CAPOS) e di una diagnosi genetica tramite identificazione di una mutazione del gene ATP1A3.
La differenziazione all’interno dello spettro delle malattie correlate ad ATP1A3 e da altre malattie è importante.
La diagnosi differenziale dei quattro fenotipi associati ad ATP1A3 è mostrata di seguito.
| Malattia | Caratteristiche principali | Segni specifici del CAPOS |
|---|---|---|
| CAPOS | Indotto da febbre, atassia, atrofia ottica, sordità, piede cavo | Sì (atrofia ottica, sordità, piede cavo) |
| RECA/FIPWE (mutazione di 756 residui) | Febbre indotta, atassia, ipotonia muscolare | Nessuno1) |
| AHC | Attacchi di emiparesi, miglioramento con il sonno, distonia | Nessuno2) |
| RDP | Distonia + parkinsonismo permanente | Nessuno2) |
Le altre diagnosi differenziali includono le seguenti.
Attualmente non esiste una terapia curativa definitiva. Il trattamento si concentra sulla terapia sintomatica e sulla prevenzione degli attacchi.
Rapporti di casi clinici indicano che la somministrazione regolare di antipiretici e un’adeguata assunzione di liquidi hanno contribuito a evitare la regressione dello sviluppo 2). Si raccomanda di rilevare precocemente la febbre e gestirla attivamente. Per una gestione dettagliata, consultare il medico curante.
Il gene ATP1A3 codifica per la subunità α3 della pompa Na⁺/K⁺-ATPasi. Questa pompa trasporta 3 molecole di Na⁺ fuori dalla cellula e 2 molecole di K⁺ all’interno, mantenendo il gradiente elettrochimico della membrana cellulare. 1)
L’espressione della subunità α3 è limitata ai neuroni (in particolare i neuroni GABAergici). È concentrata nei gangli della base (striato, globo pallido, nucleo subtalamico, sostanza nera), formando un importante circuito neuronale per il controllo motorio fine. Quando la mutazione ATP1A3 causa una disfunzione del polipeptide α3, il gradiente elettrochimico viene distorto, portando a un’anomala eccitabilità neuronale. 1)
La mutazione specifica per la sindrome CAPOS è c.2452G>A (p.Glu818Lys). D’altra parte, la mutazione del residuo 756 (p.Arg756His/Cys/Leu) causa RECA/FIPWE e non CAPOS, e non presenta i sintomi caratteristici di CAPOS come sordità, atrofia ottica e piede cavo, che sono importanti punti di differenziazione. 1)
La corrispondenza tra le mutazioni ATP1A3 e i fenotipi è mostrata di seguito.
| Mutazione | Fenotipo | Sintomi caratteristici |
|---|---|---|
| p.Glu818Lys | CAPOS | Atrofia ottica, sordità, piede cavo presenti |
| p.Arg756His (34 casi) | RECA/FIPWE | Atrofia ottica, perdita dell’udito, nessun piede cavo 1) |
| p.Arg756Cys (20 casi) | RECA/FIPWE | Atrofia ottica, perdita dell’udito, nessun piede cavo 1) |
| p.Arg756Leu (3 casi) | RECA/FIPWE | Atrofia ottica, sordità, nessun piede cavo1) |
Per quanto riguarda la patogenesi dell’atrofia ottica, è stato suggerito che meccanismi di morte delle cellule gangliari retiniche simili a quelli dell’ADOA (disfunzione mitocondriale da mutazione del gene OPA1) e della sindrome di Wolfram (disfunzione del reticolo endoplasmatico da mutazione del gene WFS1) potrebbero essere coinvolti anche nella sindrome CAPOS.
Oltre ad AHC, RDP e CAPOS, sono stati recentemente proposti RECA/FIPWE, affinando la correlazione genotipo-fenotipo dello spettro delle malattie ATP1A3. 1)2)
Biela et al. (2021) hanno condotto una revisione della letteratura su 57 casi di mutazioni del residuo 756 (34 casi p.Arg756His, 20 casi p.Arg756Cys, 3 casi p.Arg756Leu) 1). L’analisi dettagliata di 35 casi ha riportato i seguenti sintomi durante le crisi: ipotonia muscolare grave (30/35, 85,7%), atassia (28/35, 80,0%), disartria (26/35, 74,3%), alterazione della coscienza (22/35, 62,9%), distonia (21/35, 60,0%), disfagia (18/35, 51,4%), movimenti coreiformi (9/35, 25,7%) e sintomi oculomotori (8/35, 22,9%). L’età della prima crisi variava da 8 mesi a 10 anni (mediana 1,9 anni) e 19/35 casi (54,3%) hanno avuto la prima crisi prima dei 2 anni.
Il confronto tra il gruppo p.Arg756His e il gruppo p.Arg756Cys ha mostrato una differenza nella frequenza dei disturbi della coscienza (47,4% vs 76,9%). Nel gruppo p.Arg756Cys la frequenza del ritardo dello sviluppo cognitivo era più elevata. 1)
Poiché l’atrofia cerebellare può manifestarsi tardivamente, si raccomanda un follow-up a lungo termine con RM cerebrale. 1) È stato riportato che dopo l’infanzia di solito non si osserva progressione della malattia. Attualmente non esiste un trattamento preventivo per evitare episodi di crisi e il peggioramento dell’esito neurologico. 1)
