Bosch-Boonstra-Schaaf optik atrofi sendromu (BBSOAS), NR2F1 genindeki mutasyonlara bağlı nadir görülen otozomal dominant kalıtımlı bir hastalıktır. Erken çocukluk döneminde başlar ve optik atrofi, zihinsel yetersizlik ve gelişim geriliği ile karakterizedir.
2014 yılında Bosch ve arkadaşları, kortikal görme bozukluğu veya optik sinir anomalisi olan ve NR2F1 geninde mutasyon saptanan 6 olguyu ilk kez bildirdi. O tarihten bu yana olgu birikimi artmış ve 2022 itibarıyla dünya çapında yaklaşık 200 vaka doğrulanmıştır.
Bu sendrom aynı zamanda kortikal görme bozukluğu ile seyreden kalıtsal hastalıklardan biri olarak kabul edilmektedir1).
Otozomal dominant kalıtım paterni nedeniyle teorik olarak çocuğa geçme olasılığı %50’dir. Ancak bildirilen vakaların çoğu yeni (de novo) mutasyonlardır ve aile öyküsü olmaksızın ortaya çıkar.
BBSOAS bebeklik döneminde başladığı için hastanın kendi şikayetleri sınırlıdır. Ebeveynlerin fark ettiği belirtiler şunlardır:
Hem oftalmolojik hem de sistemik bulguları kapsayan geniş bir fenotipik yelpaze gösterir.
Oftalmolojik Bulgular
Optik atrofi: Optik disk solukluğu en klasik bulgudur.
Optik disk anomalisi: Çukurlaşma veya hipoplazi eşlik edebilir.
Nistagmus: Birçok vakada görülür.
Kortikal görme bozukluğu: Görsel bilginin merkezi işlenmesindeki bozukluktur.
Alakrima: Gözyaşı salgısında azalma olabilir.
Sistemik bulgular
Zihinsel engellilik: Hafiften şiddetliye kadar değişen derecelerde olabilir.
Gelişim geriliği: Hem motor hem de dil alanlarını kapsar.
Epilepsi: İnfantil spazmlar (West sendromu) dahil.
Hipotoni (Kas tonusunda azalma): Gövde ve ekstremitelerde kas tonusu düşüktür.
Yüz anomalileri: Belirgin kulaklar, yüksek burun köprüsü, yukarı dönük burun vb.
Diğer karakteristik bulgular arasında otizm spektrum bozukluğu, işitme kaybı, oral motor disfonksiyon ve korpus kallozum anomalileri bildirilmiştir. Ayrıca müzik tercihi, iyi uzun süreli bellek, yüksek ağrı eşiği (ağrıya dayanıklılık) ve uyku bozukluğu da görülebilir.
Oldukça değişkendir. Optik atrofi merkezde olmak üzere, zihinsel engelin derecesi, epilepsi varlığı ve yüz anomalilerinin şiddeti vakadan vakaya büyük farklılık gösterir. Mutasyonun tipi ve konumu fenotipin şiddetini etkiler.
BBSOAS, kromozom 5 (5q15) üzerinde bulunan NR2F1 genindeki (COUP-TF1 olarak da bilinir) heterozigot mutasyonlar nedeniyle ortaya çıkar. NR2F1, yetim nükleer reseptör proteinini kodlayan bir gendir.
Bildirilen mutasyon türleri şunlardır:
DNA bağlanma alanındaki mutasyonlar, yüksek oranda epileptik nöbet, dokunma hassasiyeti, motor gerilik, bağımsız yürüyememe ve sözel iletişim kuramama ile ilişkilidir.
Otozomal dominant kalıtım nedeniyle, NR2F1 mutasyonu taşıyan bir ebeveyne sahip olmak risk faktörüdür. Ancak bildirilen vakaların çoğu yeni (de novo) mutasyonlardan kaynaklanır ve çoğunlukla aile öyküsü yoktur.
BBSOAS, karakteristik belirti ve semptomların kombinasyonundan şüphelenilir ve genetik testlerle doğrulanır. Genellikle çocukluk döneminde teşhis edilir, ancak 2014’te hastalık kavramının oluşturulmasından önce yanlış teşhis edilmiş yetişkinlerde daha sonra ortaya çıkan vakalar da vardır.
Kesin tanı için aşağıdaki testler kullanılır:
| Muayene yöntemi | Değerlendirilen özellik | Dikkat edilmesi gerekenler |
|---|---|---|
| Fundus muayenesi | Optik disk solukluğu ve çukurluğu | En temel muayene |
| OCT | Optik sinir lifi tabakası kalınlığı | Hastanın işbirliği gerekli |
| Görme alanı testi | Görme alanı defekti kapsamı | Gelişim bozukluğu ve nistagmus nedeniyle kısıtlı |
MRG’de aşağıdaki bulgular rapor edilmiştir.
Ana bulgu optik atrofi olduğu için ayırıcı tanı yelpazesi geniştir. Kalıtsal, basıya bağlı, toksik, enfeksiyöz ve inflamatuar optik atrofiler ayırıcı tanıda yer alır. Daha önce ALG6-CDG (bir tip glikozilasyon bozukluğu) olarak yanlış tanı konan vakaların daha sonra BBSOAS olduğu bildirilmiştir.
Genellikle çocukluk döneminde görme bozukluğu veya gelişim geriliği ile fark edilir. 2014’te hastalık kavramının oluşturulmasından önce birçok vakanın teşhis edilmediği veya yanlış teşhis konduğu düşünülmektedir. Genetik testlerin yaygınlaşmasıyla teşhis oranının artması beklenmektedir.
BBSOAS için şu anda kesin bir tedavi mevcut değildir. Yönetimin amacı semptomları hafifletmek ve gelişimi en üst düzeye çıkarmaktır.
NR2F1 geni, yetim nükleer reseptör proteinini kodlar. Fare modelleri üzerinde yapılan çalışmalar, NR2F1’in aşağıdaki süreçlerde rol oynadığını göstermiştir:
NR2F1 esas olarak optik sinir, talamus ve serebral kortekste eksprese edilir. Bu, NR2F1’in aşağıdaki gelişim süreçlerindeki spesifik rolünü yansıtır.
NR2F1 mutasyonu, proteinin işlev kaybına neden olur ve nöral gelişimi engeller. Bu, BBSOAS’ta optik atrofi, kortikal görme bozukluğu ve zihinsel engelliliğin temelini oluşturur.
Missense mutasyonlarının tam gen delesyonundan daha şiddetli bir fenotip gösterme eğilimi, mutant proteinin dominant-negatif etkisinin rol oynadığını düşündürmektedir.
Mevcut bilgilere göre, BBSOAS’ta optik atrofinin ilerlediği bildirilmemiştir. Optik sinir anormalliği konjenital ve statik olarak kabul edilir; doğum sonrası erken dönemde oluşan durum korunur. Ancak hastalık kavramı yenidir ve uzun vadeli veriler sınırlıdır.
