سندرم آتروفی عصب بینایی بوش-بونسترا-شاف (BBSOAS) یک بیماری نادر اتوزومال غالب ناشی از جهش در ژن NR2F1 است. این بیماری در اوایل کودکی ظاهر میشود و با آتروفی عصب بینایی، ناتوانی ذهنی و تأخیر رشد مشخص میگردد.
در سال 2014، بوش و همکاران اولین بار 6 مورد با اختلال بینایی قشری یا ناهنجاری عصب بینایی و جهش در ژن NR2F1 را گزارش کردند. از آن زمان، موارد بیشتری شناسایی شده و تا سال 2022 حدود 200 مورد در سراسر جهان تأیید شده است.
این سندرم همچنین به عنوان یکی از بیماریهای ارثی همراه با اختلال بینایی قشری در نظر گرفته میشود1).
از آنجایی که الگوی توارث اتوزومال غالب است، از نظر تئوری 50٪ احتمال انتقال به فرزند وجود دارد. با این حال، بیشتر موارد گزارششده جهشهای جدید (de novo) هستند و بدون سابقه خانوادگی رخ میدهند.
از آنجایی که BBSOAS در دوران نوزادی شروع میشود، شکایت خود کودک محدود است. علائمی که والدین متوجه میشوند عبارتند از:
این بیماری طیف گستردهای از تظاهرات را هم در یافتههای چشمی و هم در یافتههای سیستمیک نشان میدهد.
یافتههای چشمی
آتروفی عصب بینایی: رنگپریدگی دیسک بینایی کلاسیکترین یافته است.
ناهنجاری دیسک بینایی: ممکن است با حفرات یا هیپوپلازی همراه باشد.
نیستاگموس: در بسیاری از موارد مشاهده میشود.
اختلال بینایی قشری: اختلال در پردازش مرکزی اطلاعات بینایی است.
آلکریما: ممکن است کاهش ترشح اشک وجود داشته باشد.
یافتههای سیستمیک
ناتوانی ذهنی: شدت آن از خفیف تا شدید متغیر است.
تأخیر رشد: شامل هر دو جنبه حرکتی و گفتاری است.
صرع: شامل اسپاسمهای نوزادی (سندروم وست) میشود.
هیپوتونی (کاهش تون عضلانی): تون عضلانی تنه و اندامها پایین است.
ناهنجاریهای صورت: گوشهای برجسته، پل بینی بلند، بینی رو به بالا و غیره.
سایر یافتههای مشخصه شامل اختلال طیف اوتیسم، کم شنوایی، نارسایی حرکتی دهان و ناهنجاری جسم پینهای گزارش شده است. همچنین تمایل به موسیقی، حافظه بلندمدت خوب، آستانه درد بالا (تحمل درد بالا) و اختلال خواب ممکن است مشاهده شود.
بسیار متنوع است. با محوریت آتروفی عصب بینایی، شدت ناتوانی ذهنی، وجود یا عدم وجود صرع، و شدت ناهنجاریهای صورت در بین موارد بسیار متفاوت است. نوع و موقعیت جهش بر شدت فنوتیپ تأثیر میگذارد.
BBSOAS در اثر جهش هتروزیگوت در ژن NR2F1 (همچنین به نام COUP-TF1) واقع در کروموزوم 5 (5q15) ایجاد میشود. NR2F1 ژنی است که پروتئین گیرنده هستهای یتیم را کد میکند.
انواع جهشهای گزارش شده به شرح زیر است:
جهش در دامنه اتصال DNA با بروز بالای تشنج، حساسیت لمسی، تأخیر حرکتی، ناتوانی در راه رفتن مستقل و ناتوانی در ارتباط کلامی مرتبط است.
از آنجایی که این بیماری به صورت اتوزومال غالب به ارث میرسد، داشتن والدینی با جهش NR2F1 یک عامل خطر است. با این حال، بیشتر موارد گزارششده ناشی از جهشهای جدید (de novo) و بدون سابقه خانوادگی هستند.
BBSOAS بر اساس ترکیبی از علائم و نشانههای مشخصه مشکوک شده و با آزمایش ژنتیکی تأیید میشود. معمولاً در دوران کودکی تشخیص داده میشود، اما مواردی نیز وجود دارد که در بزرگسالان که قبل از تعریف بیماری در سال 2014 به اشتباه تشخیص داده شده بودند، بعداً مشخص میشود.
برای تشخیص قطعی از آزمایشهای زیر استفاده میشود:
| روش معاینه | موارد ارزیابی | نکات قابل توجه |
|---|---|---|
| معاینه فوندوس | رنگپریدگی و فرورفتگی دیسک بینایی | اساسیترین معاینه |
| OCT | ضخامت لایه فیبرهای عصبی شبکیه | نیاز به همکاری کودک |
| تست میدان بینایی | محدوده نقص میدان بینایی | محدودیت به دلیل اختلال رشد و نیستاگموس |
در MRI یافتههای زیر گزارش شده است.
از آنجایی که علامت اصلی آتروفی عصب بینایی است، دامنه تشخیص افتراقی گسترده است. آتروفی عصب بینایی ارثی، فشاری، سمی، عفونی و التهابی در تشخیص افتراقی قرار میگیرند. گزارش شده است که مواردی که قبلاً به اشتباه ALG6-CDG (نوعی اختلال گلیکوزیلاسیون) تشخیص داده شده بودند، بعداً BBSOAS تشخیص داده شدهاند.
معمولاً در دوران کودکی به دنبال اختلال بینایی یا تأخیر رشدی کشف میشود. تصور میشود که قبل از تعریف این بیماری در سال 2014، بسیاری از موارد تشخیص داده نشده یا اشتباه تشخیص داده شدهاند. انتظار میرود با گسترش آزمایشهای ژنتیکی، نرخ تشخیص افزایش یابد.
در حال حاضر هیچ درمان قطعی برای BBSOAS وجود ندارد. هدف مدیریت، تسکین علائم و به حداکثر رساندن رشد است.
ژن NR2F1 پروتئین گیرنده هستهای یتیم را کد میکند. مطالعات روی مدلهای موشی نشان دادهاند که NR2F1 در فرآیندهای زیر نقش دارد:
NR2F1 عمدتاً در عصب بینایی، تالاموس و قشر مغز بیان میشود. این نشاندهنده نقش خاص NR2F1 در فرآیندهای رشدی زیر است.
جهش در NR2F1 باعث از دست دادن عملکرد پروتئین شده و رشد عصبی را مختل میکند. این امر زمینهساز آتروفی عصب بینایی، اختلال بینایی قشری و ناتوانی ذهنی در BBSOAS است.
تمایل جهشهای missense به ایجاد فنوتیپ شدیدتر نسبت به حذف کامل ژن، نشاندهنده نقش اثر غالب-منفی پروتئین جهشیافته است.
بر اساس دانش فعلی، پیشرفت آتروفی عصب بینایی در BBSOAS گزارش نشده است. ناهنجاری عصب بینایی مادرزادی و ایستا در نظر گرفته میشود و وضعیت ایجاد شده در اوایل زندگی پایدار میماند. با این حال، این مفهوم بیماری جدید است و دادههای طولانیمدت محدود هستند.
