El síndrome de atrofia óptica de Bosch-Boonstra-Schaaf (BBSOAS) es una enfermedad genética autosómica dominante rara causada por mutaciones en el gen NR2F1. Se presenta en la primera infancia y se caracteriza por atrofia óptica, discapacidad intelectual y retraso del desarrollo.
En 2014, Bosch y cols. reportaron por primera vez seis casos con discapacidad visual cortical o anomalías del nervio óptico y mutaciones en el gen NR2F1. Desde entonces, se han acumulado casos y, a partir de 2022, se han identificado aproximadamente 200 casos en todo el mundo.
También se clasifica como uno de los trastornos hereditarios asociados con discapacidad visual cortical1).
Debido a que sigue un patrón de herencia autosómico dominante, teóricamente hay un 50% de probabilidad de transmitirlo a un hijo. Sin embargo, la mayoría de los casos reportados son mutaciones de novo, que ocurren sin antecedentes familiares.
Dado que el BBSOAS se manifiesta en la primera infancia, las quejas del propio niño son limitadas. Los síntomas que los cuidadores notan son los siguientes:
Muestra una amplia gama de fenotipos que involucran tanto hallazgos oculares como sistémicos.
Hallazgos oculares
Atrofia óptica: La palidez del disco óptico es el hallazgo más clásico.
Anomalías del disco óptico: Pueden acompañarse de excavación o hipoplasia.
Nistagmo: Se observa en muchos casos.
Deficiencia visual cortical: Es un trastorno del procesamiento central de la información visual.
Alacrimia: Puede indicar una disminución de la secreción lagrimal.
Hallazgos sistémicos
Discapacidad intelectual: La gravedad varía de leve a grave.
Retraso del desarrollo: Afecta tanto las habilidades motoras como las del lenguaje.
Epilepsia: Incluye espasmos infantiles (síndrome de West).
Hipotonia: Bajo tono muscular en el tronco y las extremidades.
Anomalías faciales: Orejas prominentes, puente nasal alto, nariz respingona, etc.
Otros hallazgos característicos incluyen trastorno del espectro autista, discapacidad auditiva, disfunción motora oral y anomalías del cuerpo calloso. También pueden observarse tendencia a gustar de la música, buena memoria a largo plazo, umbral alto de dolor (resistencia al dolor) y trastornos del sueño.
Es muy variable. Si bien la atrofia óptica es central, el grado de discapacidad intelectual, la presencia de epilepsia y la gravedad de las anomalías faciales varían mucho entre los casos. El tipo y la ubicación de la mutación influyen en la gravedad del fenotipo.
BBSOAS es causado por mutaciones heterocigotas en el gen NR2F1 (también conocido como COUP-TF1), ubicado en el cromosoma 5 (5q15). NR2F1 codifica una proteína receptora nuclear huérfana.
Los tipos de mutaciones reportadas son los siguientes:
Las mutaciones en el dominio de unión al ADN se asocian con altas tasas de convulsiones epilépticas, hipersensibilidad táctil, retraso motor, incapacidad para caminar de forma independiente e incapacidad para comunicarse verbalmente.
Al ser una herencia autosómica dominante, tener un padre con una mutación en NR2F1 es un factor de riesgo. Sin embargo, la mayoría de los casos reportados se deben a mutaciones de novo y la mayoría no tiene antecedentes familiares.
El BBSOAS se sospecha por una combinación de signos y síntomas característicos y se confirma mediante pruebas genéticas. Generalmente se diagnostica en la infancia, pero algunos adultos que fueron diagnosticados erróneamente antes de que se estableciera el concepto de la enfermedad en 2014 pueden identificarse más tarde.
Para el diagnóstico definitivo se utilizan las siguientes pruebas:
| Método de examen | Objetivo de evaluación | Puntos a tener en cuenta |
|---|---|---|
| Examen de fondo de ojo | Palidez y excavación del disco óptico | Examen más básico |
| OCT | Grosor de la capa de fibras nerviosas de la retina | Requiere cooperación del paciente |
| Campimetría | Extensión del defecto del campo visual | Limitado por discapacidad del desarrollo o nistagmo |
Se han reportado los siguientes hallazgos en la RM.
Debido a que la atrofia óptica es la característica principal, el diagnóstico diferencial es amplio. Se consideran atrofias ópticas hereditarias, compresivas, tóxicas, infecciosas e inflamatorias. Existe un informe de un caso previamente diagnosticado erróneamente como ALG6-CDG (un tipo de trastorno congénito de la glicosilación) que luego se identificó como BBSOAS.
Generalmente se descubre en la infancia debido a anomalías visuales o retraso en el desarrollo. Antes de que se estableciera el concepto de la enfermedad en 2014, se cree que muchos casos no fueron diagnosticados o fueron mal diagnosticados. Se espera que la difusión de las pruebas genéticas mejore la tasa de diagnóstico.
Actualmente no existe un tratamiento curativo para el BBSOAS. El objetivo del manejo es aliviar los síntomas y maximizar el desarrollo.
El gen NR2F1 codifica una proteína receptora nuclear huérfana. Estudios con modelos de ratón han demostrado que NR2F1 participa en los siguientes procesos.
NR2F1 se expresa principalmente en el nervio óptico, el tálamo y la corteza cerebral. Esto refleja los roles específicos de NR2F1 en los siguientes procesos de desarrollo.
Las mutaciones en NR2F1 causan pérdida de función de la proteína e inhiben el neurodesarrollo. Esto constituye la base de la atrofia óptica, la discapacidad visual cortical y la discapacidad intelectual en BBSOAS.
La tendencia de las mutaciones sin sentido a mostrar fenotipos más graves que las deleciones completas del gen sugiere la participación de un efecto dominante negativo por parte de la proteína mutante.
El conocimiento actual indica que no se ha reportado progresión de la atrofia óptica en BBSOAS. Las anomalías del nervio óptico se consideran congénitas y estáticas, con una condición establecida temprano en la vida que se mantiene. Sin embargo, el concepto de la enfermedad es nuevo y los datos a largo plazo son limitados.
