A síndrome de atrofia óptica de Bosch-Boonstra-Schaaf (BBSOAS) é uma doença rara autossômica dominante causada por mutações no gene NR2F1. Manifesta-se na primeira infância, com atrofia óptica, deficiência intelectual e atraso no desenvolvimento como características principais.
Em 2014, Bosch et al. relataram os primeiros 6 casos com deficiência visual cortical ou anormalidades do nervo óptico e mutações no gene NR2F1. Desde então, os casos se acumularam e, em 2022, cerca de 200 casos foram confirmados em todo o mundo.
Também é classificada como uma das doenças hereditárias com deficiência visual cortical1).
Por seguir um padrão de herança autossômico dominante, teoricamente há 50% de chance de ser transmitida aos filhos. No entanto, a maioria dos casos relatados são mutações novas (de novo) e ocorrem sem histórico familiar.
Como a BBSOAS se manifesta na primeira infância, as queixas da própria criança são limitadas. Os sintomas percebidos pelos pais são os seguintes:
Apresenta um fenótipo variado que abrange tanto achados oftalmológicos quanto sistêmicos.
Achados Oftalmológicos
Atrofia do nervo óptico: A palidez do disco óptico é o achado mais clássico.
Anormalidade do disco óptico: Pode ser acompanhada de escavação ou hipoplasia.
Nistagmo: Observado em muitos casos.
Deficiência visual cortical: é um distúrbio do processamento central da informação visual.
Alacrimia: pode indicar diminuição da secreção lacrimal.
Achados Sistêmicos
Deficiência intelectual: a gravidade varia de leve a grave.
Atraso no desenvolvimento: afeta tanto os aspectos motores quanto os da linguagem.
Epilepsia: incluindo espasmos infantis (convulsões infantis).
Hipotonia: Tônus muscular baixo no tronco e membros.
Anomalias faciais: Orelhas proeminentes, ponte nasal alta, nariz voltado para cima, etc.
Outros achados característicos incluem transtorno do espectro autista, deficiência auditiva, disfunção motora oral e anormalidades do corpo caloso. Também podem ser observados tendência a gostar de música, boa memória de longo prazo, alto limiar de dor (resistência à dor) e distúrbios do sono.
Extremamente variável. Com atrofia do nervo óptico como característica central, o grau de deficiência intelectual, presença de epilepsia e gravidade das anomalias faciais variam amplamente entre os casos. O tipo e a localização da mutação influenciam a gravidade do fenótipo.
A BBSOAS é causada por uma mutação heterozigótica no gene NR2F1 (também conhecido como COUP-TF1) localizado no cromossomo 5 (5q15). O NR2F1 codifica uma proteína receptora nuclear órfã.
Os tipos de mutações relatadas são os seguintes:
Mutações no domínio de ligação ao DNA estão associadas a altas taxas de crises epilépticas, hipersensibilidade ao toque, atraso motor, incapacidade de andar sozinho e incapacidade de comunicação verbal.
Por ser uma herança autossômica dominante, ter um dos pais com mutação no NR2F1 é um fator de risco. No entanto, a maioria dos casos relatados é devida a mutações novas (de novo) e geralmente não há histórico familiar.
A BBSOAS é suspeita com base na combinação de sinais e sintomas característicos e confirmada por testes genéticos. Geralmente é diagnosticada na infância, mas há casos em adultos que foram diagnosticados erroneamente antes do estabelecimento do conceito da doença em 2014.
Os seguintes testes são usados para o diagnóstico definitivo:
| Método de exame | O que é avaliado | Observações |
|---|---|---|
| Exame de fundo de olho | Palidez e escavação do disco óptico | Exame mais básico |
| OCT | Espessura da camada de fibras nervosas da retina | Requer cooperação da criança |
| Campimetria | Extensão do defeito campimétrico | Limitado por distúrbios do desenvolvimento ou nistagmo |
Os seguintes achados foram relatados na RM.
Como a atrofia do nervo óptico é a principal característica, o escopo do diagnóstico diferencial é amplo. Atrofia óptica hereditária, compressiva, tóxica, infecciosa e inflamatória são consideradas. Há um relato de um caso previamente diagnosticado erroneamente como ALG6-CDG (um tipo de distúrbio de glicosilação) que posteriormente foi identificado como BBSOAS.
Geralmente é descoberto na infância devido a anormalidades visuais ou atraso no desenvolvimento. Antes do estabelecimento do conceito da doença em 2014, acredita-se que muitos casos não foram diagnosticados ou foram diagnosticados erroneamente. Com a disseminação dos testes genéticos, espera-se uma melhora na taxa de diagnóstico.
Atualmente não existe tratamento curativo para BBSOAS. O objetivo do manejo é aliviar os sintomas e maximizar o desenvolvimento.
O gene NR2F1 codifica uma proteína receptora nuclear órfã. Estudos usando modelos de camundongos mostraram que o NR2F1 está envolvido nos seguintes processos.
O NR2F1 é expresso principalmente no nervo óptico, tálamo e córtex cerebral. Isso reflete os papéis específicos do NR2F1 nos seguintes processos de desenvolvimento.
Mutações no NR2F1 causam perda de função da proteína, inibindo o desenvolvimento neural. Isso constitui a base para a atrofia do nervo óptico, deficiência visual cortical e deficiência intelectual na BBSOAS.
Mutações de sentido trocado tendem a apresentar fenótipos mais graves do que a deleção completa do gene, sugerindo um efeito dominante negativo da proteína mutante.
Com base no conhecimento atual, a progressão da atrofia do nervo óptico na BBSOAS não foi relatada. As anormalidades do nervo óptico são consideradas congênitas e estáticas, com a condição estabelecida no início da vida e mantida estável. No entanto, o conceito da doença é novo e os dados de longo prazo são limitados.
