A craniossinostose é uma doença em que uma ou mais suturas cranianas se fundem precocemente durante o desenvolvimento intrauterino ou após o nascimento. A prevalência é estimada em 1 a cada 1.400–2.100 nascimentos 4). Cerca de 85% dos casos são isolados e esporádicos (não sindrômicos), enquanto os 15% restantes fazem parte de uma síndrome com outras anomalias 1).
Cerca de 200 síndromes de craniossinostose são conhecidas, classificadas de acordo com o local das suturas afetadas e as mutações genéticas. As principais síndromes incluem:
Se não for tratada, pode levar não apenas a anormalidades na forma do crânio, mas também a complicações neurológicas, visuais e respiratórias.
Existem cerca de 200 síndromes conhecidas. As mais representativas incluem a síndrome de Crouzon, síndrome de Apert, síndrome de Pfeiffer e síndrome de Muenke. Elas são classificadas de acordo com a sutura afetada e o gene causador.
Os sintomas da síndrome de craniossinostose variam de acordo com a sutura afetada e o momento do diagnóstico. Na infância, os pais frequentemente notam anormalidades na forma do crânio.
Uma deformidade craniana característica aparece dependendo da sutura afetada.
As complicações oftalmológicas são um dos elementos mais importantes no manejo deste grupo de doenças.
Síndrome de Crouzon
Exorbitismo: Presente em quase todos os casos, é a manifestação oftalmológica mais comum.
Estrabismo: Exotropia com perda da visão binocular é típica.
Hipoplasia de face média: Associada a palato em forma de V e má oclusão 2).
Anomalias de mãos e pés: Ausentes (ponto de diferenciação da síndrome de Apert).
Síndrome de Apert
Sindactilia: Fusão óssea das mãos e pés. Aparência de teia 8).
Acrocefalia: Crânio anormalmente alto e largo.
Atraso no desenvolvimento: Tendência a deficiência intelectual mais grave que na síndrome de Crouzon.
Causa: Mutação no gene FGFR2.
Síndrome de Pfeiffer
Polegares e háluces largos: Achado característico em mãos e pés.
Classificação em 3 tipos: Tipo 1 com bom prognóstico, tipo 2 com crânio em trevo 5), tipo 3 com malformações viscerais.
Proptose grave: Proeminente nos tipos 2 e 3.
Prognóstico: Tipos 2 e 3 frequentemente levam a óbito intrauterino ou na primeira infância 5).
As síndromes de craniossinostose são causadas principalmente por mutações genéticas. A maioria é de herança autossômica dominante, onde uma cópia do gene mutado é suficiente para causar a doença. Uma minoria é autossômica recessiva. 30-60% são casos esporádicos (mutação de novo) sem história familiar 2).
Abaixo estão os principais genes causadores e síndromes associadas.
| Gene | Síndrome associada | Observações |
|---|---|---|
| FGFR2 | Crouzon, Apert, Pfeiffer | Gene causador mais frequente |
| FGFR3 | Muenke, Crouzon com acantose nigricante | Mutação c.749C>G característica 3) |
| FGFR1 | Pfeiffer tipo 1 | |
| TWIST1 | Saethre-Chotzen | |
| EFNB1 | Displasia craniofrontonasal |
O FGFR (receptor do fator de crescimento de fibroblastos) normalmente tem a função de suprimir o crescimento excessivo dos tecidos. Na síndrome de craniossinostose, as mutações no FGFR são do tipo hiperfuncionante (hipermórficas), resultando em um aumento excessivo da função do produto gênico. Apesar da grande variedade de mutações, a expressão fenotípica é relativamente semelhante, o que é um exemplo de heterogeneidade alélica.
Na craniossinostose não sindrômica, o SMAD6 é o gene mais frequentemente mutado como inibidor da via de sinalização BMP, sendo encontrado em 6-7% dos casos de sinostose da linha média (sutura sagital e frontal) 1). As mutações no SMAD6 apresentam penetrância incompleta (cerca de 24%), e acredita-se que a doença ocorra por herança digênica com um alelo de risco próximo ao gene BMP2 1).
Recentemente, o BCL11B tem sido destacado como um novo gene causador de craniossinostose. Em uma revisão sistemática de 51 casos, as três características básicas foram: transtorno do neurodesenvolvimento (98%), dismorfismo facial (98%) e desregulação imunológica (93%), e craniossinostose foi observada em 12 casos 4).
Como os casos esporádicos (mutações de novo) representam 30-60%, a criança pode desenvolver a doença mesmo que os pais não sejam afetados 2). No entanto, se o padrão de herança for autossômico dominante, a criança pode herdar a doença de um dos pais afetados com 50% de probabilidade.
Às vezes é detectado precocemente por ultrassonografia. Achados como ventriculomegalia, aumento do diâmetro biparietal e crânio em trevo podem ser indicativos. Na síndrome de Pfeiffer tipo 2, o aumento da translucência nucal (TN) no primeiro trimestre foi relatado como o achado ultrassonográfico mais precoce 5). O diagnóstico genético molecular pré-implantacional (PGD) é possível, mas a mutação precisa ser identificada previamente.
A síndrome de Muenke é clinicamente semelhante a outras síndromes de craniossinostose, portanto o teste do gene FGFR3 é importante para diferenciá-la 3). A plagiocefalia deformacional (deformational plagiocephaly) é uma deformidade não cirúrgica tratável, ocorrendo em 5–45% dos lactentes saudáveis sem sinostose, e deve ser diferenciada da craniossinostose verdadeira.
O tratamento das síndromes de craniossinostose é multifacetado e individualizado de acordo com a idade, sutura afetada, gravidade e complicações. Requer manejo por uma equipe multidisciplinar composta por cirurgião plástico facial, neurocirurgião, pediatra, otorrinolaringologista, ortodontista e oftalmologista (oftalmologista pediátrico ou cirurgião oculoplástico).
O principal objetivo do tratamento é fornecer espaço craniano adequado para o cérebro em desenvolvimento e minimizar a pressão intracraniana. Recomenda-se iniciar o tratamento o mais precocemente possível.
Cirurgia endoscópica
Candidatos: Lactentes com menos de 3 meses de idade.
Técnica: Liberação da sutura fusionada através de uma pequena incisão no couro cabeludo guiada por endoscopia (craniectomia endoscópica) 7).
Vantagens: Incisão pequena, menor sangramento, menor necessidade de transfusão, internação hospitalar mais curta 7).
Pós-operatório: Terapia com capacete personalizado 7).
Cirurgia de Crânio Aberto
Público-alvo: Bebês com 6 meses de idade ou mais.
Técnica cirúrgica: Remodelação da abóbada craniana (calvarial vault remodeling). Na cirurgia FOAR (fronto-orbital advancement and remodeling), a estrutura óssea da testa e da órbita superior é remodelada.
Características: Mover a área afetada e remodelar o crânio. A terapia com capacete pode ser usada conforme necessário.
Para hipoplasia do terço médio da face, a cirurgia de avanço do terço médio da face é realizada após a maturação esquelética (13–21 anos).
A obstrução das vias aéreas superiores devido à hipoplasia do terço médio da face causa apneia obstrutiva do sono (AOS). A resistência nasal em crianças com síndrome de Crouzon é significativamente maior que o normal2).
O monitoramento contínuo por um oftalmologista pediátrico é essencial.
A cirurgia endoscópica é realizada em bebês com menos de 3 meses, a cirurgia aberta (cranioplastia) a partir dos 6 meses. O avanço de face média é frequentemente realizado após a dentição permanente completa, entre 13 e 21 anos. O momento é determinado pela gravidade e complicações de cada caso.
São necessários: proteção da córnea para ceratopatia de exposição, avaliação e cirurgia de estrabismo, correção de erros refrativos, tratamento de ambliopia, e monitoramento de edema de papila e atrofia óptica. Crianças com síndromes de craniossinostose necessitam de acompanhamento oftalmológico de longo prazo.
FGFR (receptor do fator de crescimento de fibroblastos) pertence à família de receptores tirosina quinase envolvidos na proliferação, diferenciação e migração celular. Mutações nas síndromes de craniossinostose ativam excessivamente o FGFR, potencializando a sinalização downstream e acelerando a diferenciação de osteoblastos. Como resultado, as suturas cranianas se fecham precocemente 2). A sinalização FGF/FGFR desempenha um papel importante não apenas nas suturas cranianas, mas também na ramificação traqueal e sistema pulmonar, desenvolvimento de membros e angiogênese 5).
Na craniossinostose não sindrômica da linha média, a anormalidade da via de sinalização BMP é o principal mecanismo causal. As três vias de sinalização Wnt, BMP e FGF/ERK convergem em fatores reguladores nucleares para diferenciação de osteoblastos, e são essenciais para a diferenciação de células da crista neural craniana em cartilagem e osso 1).
SMAD6 é o regulador mestre da sinalização BMP (família SMAD inibitória). Mutações de perda de função do SMAD6 apresentam penetrância incompleta (cerca de 24%), e o alelo de risco (rs1884302) a jusante do gene BMP2 modifica a penetrância ao aumentar a expressão de BMP2 no crânio 1). Ou seja, o aumento da expressão de BMP2 combinado com a perda da inibição da sinalização BMP por SMAD6 leva à fusão precoce da sutura craniana 1).
Timberlake (2023) propôs um modelo de dois loci onde mutações no SMAD6 são encontradas em 6-7% dos casos de craniossinostose não sindrômica da linha média, e o alelo de risco do BMP2 modifica a penetrância das mutações no SMAD6. Atraso no desenvolvimento da linguagem foi observado em crianças com mutações no SMAD6 1).
Pacientes com síndromes de Crouzon, Apert e Pfeiffer apresentam alto risco de hipertensão intracraniana (HIC). Anteriormente, a desproporção crânio-encefálica era considerada a causa principal, mas a correlação entre volume intracraniano e HIC é fraca. Atualmente, os três fatores a seguir são considerados as principais causas.
A HIC leva à morte neuronal, atrofia do nervo óptico e perda visual. Além disso, a compressão crônica do nervo óptico devido a anormalidades orbitárias ou do canal óptico também pode causar atrofia do nervo óptico.
O estrabismo em padrão V associado às síndromes de craniossinostose é causado pelo desenvolvimento ósseo anormal do ápice orbitário. O músculo reto superior desloca-se lateralmente e o reto lateral desloca-se inferiormente, aumentando a rotação externa dos músculos adutores do olho. A retração da borda orbitária superior e da tróclea causa elevação excessiva na adução (pseudo-hiperação do oblíquo inferior) e hipoatividade do oblíquo superior. Anomalias ou inserções anormais dos músculos extraoculares também são fatores contribuintes.
Vedovato-dos-Santos et al. (2025) revisaram sistematicamente 51 casos com variantes patogênicas no gene BCL11B e relataram craniossinostose em 12 casos. A sutura coronal foi a mais frequentemente fusionada (67%), e fusões das suturas sagital, lambdoide e escamosa também foram relatadas. As características básicas das doenças relacionadas ao BCL11B são três: transtorno do neurodesenvolvimento (98%), dismorfismo facial (98%) e desregulação imunológica (93%). Como não são detectadas pelo painel genético padrão de 7 genes, o sequenciamento genômico é importante para o diagnóstico4).
Timberlake (2023) explicou o padrão de início esporádico da craniossinostose mediana não sindrômica usando um modelo de dois loci gênicos: mutação SMAD6 e alelo de risco BMP2. Crianças com mutação SMAD6 mostraram impacto negativo no neurodesenvolvimento, recomendando-se teste genético e encaminhamento para programas de intervenção precoce em casos medianos não sindrômicos1).
Ravi et al. (2023) realizaram a primeira cirurgia endoscópica para craniossinostose frontoesfenoidal isolada (apenas 49 casos relatados na literatura). A sutura frontoesfenoidal fusionada foi ressecada através de uma incisão temporal de 2,5 cm, combinada com terapia de capacete pós-operatória. No acompanhamento de 9 meses, o índice de assimetria craniana melhorou de 3,74 para 0,55, com bons resultados7).
Hu et al. (2021) relataram aumento da TN (3,1 mm) com 12 semanas de gestação como o achado ultrassonográfico mais precoce em um caso de síndrome de Pfeiffer tipo 2. A mutação Trp290Cys no FGFR2 foi confirmada, sugerindo que o aumento da TN pode estar relacionado à angiogênese anormal devido à mutação do FGFR5).
