Краниосиностоз — это заболевание, при котором один или несколько черепных швов преждевременно срастаются во время внутриутробного или послеродового развития. Распространенность оценивается как 1 на 1 400–2 100 рождений 4). Около 85% случаев являются изолированными и спорадическими (несиндромальными), тогда как остальные 15% являются частью синдрома с другими аномалиями 1).
Известно около 200 синдромов краниосиностоза, классифицируемых по пораженным швам и генным мутациям. Основные синдромы включают:
Без лечения это может привести не только к аномалиям формы черепа, но и к неврологическим, зрительным и респираторным осложнениям.
Известно около 200 синдромов. Основными являются синдром Крузона, синдром Аперта, синдром Пфайффера и синдром Мюнке. Они классифицируются по пораженному шву и вызывающему гену.
Симптомы синдромов краниосиностоза варьируются в зависимости от пораженного шва и времени диагностики. В младенчестве родители часто замечают аномалию формы черепа.
Пораженный шов приводит к характерной деформации черепа.
Офтальмологические осложнения являются одним из наиболее важных элементов в ведении этой группы заболеваний.
Синдром Крузона
Экзофтальм: наблюдается почти во всех случаях, наиболее частое офтальмологическое проявление.
Косоглазие: типично расходящееся косоглазие с потерей бинокулярного зрения.
Гипоплазия средней зоны лица: с V-образным нёбом и неправильным прикусом 2).
Аномалии конечностей: отсутствуют (отличительный признак от синдрома Аперта).
Синдром Аперта
Синдактилия: костное сращение пальцев рук и ног. Перепончатый вид 8).
Акроцефалия: аномально высокий и широкий череп.
Задержка развития: склонность к более тяжелой умственной отсталости, чем при синдроме Крузона.
Причина: мутация гена FGFR2.
Синдром Пфайффера
Широкий большой палец руки и ноги: характерные признаки кистей и стоп.
Классификация на 3 типа: тип 1 с благоприятным прогнозом, тип 2 с черепом в виде трилистника 5), тип 3 с висцеральными пороками.
Тяжелый экзофтальм: выражен при типах 2 и 3.
Прогноз: типы 2 и 3 часто приводят к смерти внутриутробно или в раннем младенчестве 5).
Синдромы краниосиностоза в основном вызываются генными мутациями. Большинство наследуются по аутосомно-доминантному типу, для развития заболевания достаточно одной копии мутированного гена. Небольшая часть — по аутосомно-рецессивному типу. 30–60% случаев являются спорадическими (мутации de novo) без семейного анамнеза 2).
Основные причинные гены и связанные с ними синдромы приведены ниже.
| Ген | Связанный синдром | Примечания |
|---|---|---|
| FGFR2 | Крузона, Аперта, Пфайффера | Наиболее частый ген-причина |
| FGFR3 | Мюнке, Крузона с черным акантозом | Мутация c.749C>G характерна3) |
| FGFR1 | Пфайффера тип 1 | |
| TWIST1 | Сетре-Чотцена | |
| EFNB1 | Краниофронтоназальная дисплазия |
FGFR (рецептор фактора роста фибробластов) в норме подавляет избыточный рост тканей. При синдромах краниосиностоза мутации FGFR являются гиперморфными, то есть функция продукта гена чрезмерно усилена. Несмотря на множество вариантов мутаций, фенотипическая экспрессия относительно сходна, что является примером аллельной гетерогенности.
При несиндромальном краниосиностозе SMAD6 является наиболее часто мутирующим геном, кодирующим ингибитор сигнального пути BMP, и обнаруживается в 6–7% случаев синостоза срединной линии (сагиттального и лобного швов) 1). Мутации SMAD6 демонстрируют неполную пенетрантность (около 24%), и считается, что заболевание развивается при дигенном наследовании с аллелем риска вблизи гена BMP2 1).
В последнее время BCL11B привлекает внимание как новый ген-причина краниосиностоза. В систематическом обзоре 51 случая тремя основными признаками были нарушения нервно-психического развития (98%), характерные черты лица (98%) и нарушения иммунной регуляции (93%), а краниосиностоз был выявлен в 12 случаях 4).
Спорадические случаи (мутации de novo) составляют 30–60% случаев, поэтому ребенок может заболеть, даже если оба родителя здоровы 2). Однако при аутосомно-доминантном типе наследования больной родитель может передать заболевание с вероятностью 50%.
Может быть выявлена на ранних сроках при ультразвуковом исследовании. Признаками являются вентрикуломегалия, увеличение бипариетального диаметра, череп в виде клеверного листа. При синдроме Пфайффера 2 типа увеличение воротникового пространства (NT) в первом триместре может быть самым ранним ультразвуковым признаком 5). Возможна преимплантационная генетическая диагностика (ПГД), но мутация должна быть идентифицирована заранее.
Синдром Мюнке клинически схож с другими синдромами краниосиностоза, поэтому генетическое тестирование FGFR3 важно для дифференциальной диагностики3). Деформационная плагиоцефалия (без синостоза швов) является нехирургически корригируемой деформацией, встречающейся у 5–45% здоровых младенцев, и ее необходимо отличать от истинного краниосиностоза.
Лечение синдромов краниосиностоза многогранно и индивидуализируется в зависимости от возраста, пораженного шва, тяжести и осложнений. Необходимо мультидисциплинарное ведение с участием челюстно-лицевого хирурга, нейрохирурга, педиатра, оториноларинголога, ортодонта и офтальмолога (детского офтальмолога/окулопластического хирурга).
Основная цель лечения — обеспечить достаточный объем черепа для развивающегося мозга и минимизировать внутричерепное давление. Желательно начинать лечение как можно раньше.
Эндоскопическая хирургия
Показания: Младенцы младше 3 месяцев.
Методика: Освобождение сросшегося шва под эндоскопическим контролем через небольшой разрез кожи (эндоскопическая краниэктомия)7).
Преимущества: Маленький разрез, уменьшение кровотечения, снижение потребности в переливании крови, сокращение пребывания в стационаре7).
Послеоперационный период: Дополнительное использование индивидуальной шлемотерапии7).
Краниотомия
Показания: Младенцы в возрасте от 6 месяцев.
Методика: Реконструкция свода черепа (calvarial vault remodeling). При фронто-орбитальном выдвижении (FOAR) проводится реконструкция лобной и верхнеглазничной областей.
Особенности: Перемещение пораженных участков и реконструкция черепа. При необходимости дополнительно применяется шлемотерапия.
При гипоплазии средней зоны лица после созревания скелета (13–21 год) проводится выдвижение средней зоны лица.
Обструкция верхних дыхательных путей, вызванная гипоплазией средней зоны лица, приводит к обструктивному апноэ сна (ОАС). Носовое сопротивление у детей с синдромом Крузона значительно выше нормы2).
Необходимо постоянное наблюдение детского офтальмолога.
Эндоскопическая операция проводится в возрасте до 3 месяцев, открытая краниотомия (краниопластика) — с 6 месяцев. Выдвижение средней зоны лица часто выполняется в возрасте 13–21 года после завершения формирования постоянных зубов. Сроки определяются в зависимости от тяжести и осложнений каждого случая.
Необходимы защита роговицы при экспозиционной кератопатии, оценка и хирургия косоглазия, коррекция аномалий рефракции, лечение амблиопии, мониторинг отека диска зрительного нерва и атрофии зрительного нерва. Дети с синдромальными краниосиностозами нуждаются в долгосрочном офтальмологическом наблюдении.
FGFR (рецептор фактора роста фибробластов) относится к семейству тирозинкиназных рецепторов, участвующих в пролиферации, дифференцировке и миграции клеток. Мутации при синдромальных краниосиностозах чрезмерно активируют функцию FGFR, усиливая нисходящие сигналы и способствуя дифференцировке остеобластов. В результате черепные швы преждевременно срастаются 2). Сигнализация FGF/FGFR играет важную роль не только в черепных швах, но и в ветвлении трахеи, легочной системе, развитии конечностей и ангиогенезе 5).
При несиндромальных краниосиностозах срединной линии основным механизмом являются аномалии сигнального пути BMP. Три сигнальных пути Wnt, BMP и FGF/ERK сходятся на ядерных регуляторах дифференцировки остеобластов, которые необходимы для дифференцировки клеток краниального нервного гребня в хрящ и кость 1).
SMAD6 является главным регулятором BMP-сигнализации (ингибирующее семейство SMAD). Мутации с потерей функции SMAD6 демонстрируют неполную пенетрантность (около 24%), а аллель риска (rs1884302) ниже гена BMP2 усиливает экспрессию BMP2 в черепе, модифицируя пенетрантность 1). То есть усиление экспрессии BMP2 в сочетании с потерей ингибирования BMP-сигнализации SMAD6 приводит к преждевременному сращению черепных швов 1).
Timberlake (2023) предложил двухлокусную модель, согласно которой мутации SMAD6 обнаруживаются в 6–7% случаев неснндромального краниосиностоза срединной линии, а аллель риска BMP2 модифицирует пенетрантность мутаций SMAD6. У детей с мутациями SMAD6 наблюдалась задержка речевого развития 1).
Пациенты с синдромами Крузона, Аперта и Пфайффера имеют высокий риск повышения внутричерепного давления (ВЧД). Ранее основной причиной считалась кранио-церебральная диспропорция, но корреляция между объемом черепа и ВЧД слабая. В настоящее время основными причинами считаются следующие три фактора.
Повышение ВЧД может привести к гибели нейронов, атрофии зрительного нерва и потере зрения. Кроме того, хроническая компрессия зрительного нерва из-за аномалий глазницы или зрительного канала также может способствовать атрофии зрительного нерва.
V-образное косоглазие, связанное с синдромами краниосиностоза, возникает из-за аномального развития костей в области вершины глазницы. Верхняя прямая мышца смещается латерально, а латеральная прямая мышца смещается вниз, что увеличивает наружную ротацию аддукторов. Заднее смещение верхнего края глазницы и блоки вызывает чрезмерное поднятие при аддукции (псевдогиперфункция нижней косой мышцы) и гипофункцию верхней косой мышцы. Дефекты или аномальное прикрепление экстраокулярных мышц также являются способствующими факторами.
Vedovato-dos-Santos и соавт. (2025) систематически проанализировали 51 случай с патогенными вариантами гена BCL11B и сообщили о краниосиностозе у 12 из них. Сращение венечного шва было относительно частым (67%), также сообщалось о сращении сагиттального, ламбдовидного и чешуйчатого швов. Основными характеристиками заболеваний, связанных с BCL11B, являются нарушения нервно-психического развития (98%), характерные черты лица (98%) и нарушение иммунной регуляции (93%). Поскольку они не обнаруживаются стандартной панелью из 7 генов, для диагностики важно секвенирование генома 4).
Timberlake (2023) объяснил спорадическое возникновение несиндромального срединного краниосиностоза двухлокусной моделью с мутацией SMAD6 и аллелем риска BMP2. У детей с мутацией SMAD6 предполагается неблагоприятное влияние на нервно-психическое развитие, поэтому рекомендуется генетическое тестирование и направление в программы раннего вмешательства при несиндромальных срединных случаях 1).
Ravi и соавт. (2023) выполнили первую эндоскопическую операцию при изолированном лобно-клиновидном краниосиностозе (в литературе описано всего 49 случаев). Сращенный лобно-клиновидный шов был резецирован через височный разрез длиной 2,5 см в сочетании с послеоперационной шлемотерапией. Через 9 месяцев наблюдения индекс краниальной асимметрии улучшился с 3,74 до 0,55, что свидетельствует о хорошем исходе 7).
Hu и соавт. (2021) сообщили, что в случае синдрома Пфайффера 2-го типа увеличение воротникового пространства (3,1 мм) в первом триместре (12 недель) было самым ранним ультразвуковым признаком. Была подтверждена мутация Trp290Cys гена FGFR2, и увеличение воротникового пространства может быть связано с аномальным ангиогенезом вследствие мутации FGFR 5).
