Dính khớp sọ sớm (craniosynostosis) là bệnh trong đó một hoặc nhiều đường khớp sọ dính lại sớm trong quá trình phát triển trong tử cung hoặc sau sinh. Tỷ lệ mắc ước tính khoảng 1 trên 1.400–2.100 trẻ sinh ra 4). Khoảng 85% trường hợp là đơn độc và lẻ tẻ (không hội chứng), trong khi 15% còn lại là một phần của hội chứng với các bất thường khác 1).
Có khoảng 200 hội chứng dính khớp sọ sớm đã biết, được phân loại theo vị trí đường khớp bị ảnh hưởng và đột biến gen. Các hội chứng chính bao gồm:
Nếu không được điều trị, không chỉ gây ra bất thường về hình dạng hộp sọ mà còn có thể dẫn đến các biến chứng thần kinh, thị giác và hô hấp.
Có khoảng 200 hội chứng đã biết. Các hội chứng điển hình bao gồm hội chứng Crouzon, hội chứng Apert, hội chứng Pfeiffer và hội chứng Muenke. Chúng được phân loại theo vị trí đường khớp bị ảnh hưởng và gen gây bệnh.
Các triệu chứng của hội chứng dính khớp sọ sớm khác nhau tùy theo vị trí đường khớp bị ảnh hưởng và thời điểm chẩn đoán. Ở trẻ sơ sinh, cha mẹ thường nhận thấy sự bất thường về hình dạng hộp sọ.
Biến dạng hộp sọ đặc trưng xuất hiện tùy theo đường khớp bị ảnh hưởng.
Biến chứng nhãn khoa là một trong những yếu tố quan trọng nhất trong quản lý nhóm bệnh này.
Hội chứng Crouzon
Lồi mắt: Hầu như luôn gặp, là biểu hiện nhãn khoa phổ biến nhất.
Lác: Lác ngoài kèm mất thị giác hai mắt là điển hình.
Thiểu sản tầng giữa mặt: Kèm theo vòm miệng hình chữ V và sai khớp cắn 2).
Bất thường tay chân: Không có (điểm phân biệt với hội chứng Apert).
Hội chứng Apert
Dính ngón tay (chân): Hợp nhất xương ở bàn tay và bàn chân. Xuất hiện dạng màng 8).
Đầu nhọn: Hộp sọ cao và rộng bất thường.
Chậm phát triển: Có xu hướng khuyết tật trí tuệ nặng hơn hội chứng Crouzon.
Nguyên nhân: Đột biến gen FGFR2.
Hội chứng Pfeiffer
Ngón cái và ngón chân cái rộng: Dấu hiệu đặc trưng ở tay chân.
Phân loại 3 type: Type 1 tiên lượng tốt, type 2 có hộp sọ hình lá cỏ ba lá 5), type 3 kèm dị tạng nội tạng.
Lồi mắt nặng: Rõ rệt ở type 2 và 3.
Tiên lượng: Type 2 và 3 thường dẫn đến tử vong trong tử cung hoặc giai đoạn sơ sinh sớm 5).
Hội chứng dính khớp sọ sớm chủ yếu do đột biến gen. Phần lớn di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, chỉ cần một bản sao gen đột biến là đủ gây bệnh. Một số ít di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường. 30-60% là trường hợp lẻ tẻ (đột biến mới) không có tiền sử gia đình 2).
Dưới đây là các gen gây bệnh chính và hội chứng liên quan.
| Gen | Hội chứng liên quan | Ghi chú |
|---|---|---|
| FGFR2 | Crouzon, Apert, Pfeiffer | Gen gây bệnh thường gặp nhất |
| FGFR3 | Muenke, Crouzon kèm gai đen | Đột biến c.749C>G đặc trưng 3) |
| FGFR1 | Pfeiffer type 1 | |
| TWIST1 | Saethre-Chotzen | |
| EFNB1 | Loạn sản sọ trán mũi |
FGFR (thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi) thường có chức năng ức chế sự phát triển quá mức của mô. Trong hội chứng dính khớp sọ sớm, các đột biến FGFR thuộc loại tăng chức năng (hypermorphic), làm tăng cường quá mức chức năng của sản phẩm gen. Mặc dù có nhiều biến thể đột biến, nhưng biểu hiện kiểu hình tương đối giống nhau, đây là một ví dụ về tính không đồng nhất alen.
Trong dính khớp sọ sớm không hội chứng, SMAD6 là gen thường bị đột biến nhất với vai trò là chất ức chế con đường tín hiệu BMP, được tìm thấy trong 6-7% các trường hợp dính khớp sọ đường giữa (khớp dọc và khớp trán) 1). Các đột biến SMAD6 biểu hiện tính thâm nhập không hoàn toàn (khoảng 24%), và bệnh được cho là xảy ra do di truyền hai gen với một alen nguy cơ gần gen BMP2 1).
Gần đây, BCL11B đã được chú ý như một gen gây bệnh mới cho dính khớp sọ sớm. Trong một đánh giá có hệ thống trên 51 trường hợp, ba đặc điểm cơ bản là: rối loạn phát triển thần kinh (98%), đặc điểm khuôn mặt đặc trưng (98%) và rối loạn điều hòa miễn dịch (93%), và dính khớp sọ sớm được ghi nhận ở 12 trường hợp 4).
Vì các trường hợp lẻ tẻ (đột biến de novo) chiếm 30-60%, trẻ có thể mắc bệnh ngay cả khi cả cha và mẹ đều không mắc bệnh 2). Tuy nhiên, nếu kiểu di truyền là trội trên nhiễm sắc thể thường, trẻ có thể thừa hưởng bệnh từ cha hoặc mẹ bị bệnh với xác suất 50%.
Đôi khi được phát hiện sớm bằng siêu âm. Các dấu hiệu như não thất to (ventriculomegaly), tăng đường kính lưỡng đỉnh, và hộp sọ hình lá cỏ ba lá có thể là manh mối. Trong hội chứng Pfeiffer loại 2, tăng độ trong suốt vùng gáy (NT) trong tam cá nguyệt đầu tiên đã được báo cáo là dấu hiệu siêu âm sớm nhất 5). Chẩn đoán di truyền phân tử tiền làm tổ (PGD) có thể thực hiện, nhưng cần xác định đột biến trước.
Hội chứng Muenke có biểu hiện lâm sàng tương tự các hội chứng dính khớp sọ sớm khác, do đó xét nghiệm gen FGFR3 rất quan trọng để phân biệt 3). Đầu nghiêng biến dạng (deformational plagiocephaly) là một biến dạng có thể điều trị không phẫu thuật, gặp ở 5–45% trẻ sơ sinh khỏe mạnh mà không có dính khớp sọ, cần được phân biệt với dính khớp sọ sớm thực sự.
Điều trị các hội chứng dính khớp sọ sớm rất đa dạng và được cá thể hóa dựa trên tuổi, khớp sọ bị ảnh hưởng, mức độ nghiêm trọng và biến chứng. Cần có sự quản lý của nhóm đa chuyên khoa bao gồm bác sĩ phẫu thuật tạo hình mặt, bác sĩ phẫu thuật thần kinh, bác sĩ nhi khoa, bác sĩ tai mũi họng, bác sĩ chỉnh nha và bác sĩ nhãn khoa (bác sĩ nhãn khoa nhi hoặc bác sĩ phẫu thuật tạo hình mắt).
Mục tiêu chính của điều trị là cung cấp đủ không gian sọ cho não đang phát triển và giảm thiểu áp lực nội sọ. Nên bắt đầu điều trị càng sớm càng tốt.
Phẫu thuật nội soi
Đối tượng: Trẻ sơ sinh dưới 3 tháng tuổi.
Kỹ thuật: Giải phóng khớp sọ bị dính thông qua một đường rạch nhỏ trên da đầu dưới hướng dẫn nội soi (cắt sọ nội soi) 7).
Ưu điểm: Đường rạch nhỏ, ít chảy máu, giảm nhu cầu truyền máu, thời gian nằm viện ngắn hơn 7).
Hậu phẫu: Trị liệu bằng mũ bảo hiểm tùy chỉnh 7).
Phẫu thuật mở sọ
Đối tượng: Trẻ sơ sinh từ 6 tháng tuổi trở lên.
Kỹ thuật phẫu thuật: Tạo hình vòm sọ (calvarial vault remodeling). Trong phẫu thuật đưa trước trán-ổ mắt (FOAR), khung xương trán và ổ mắt trên được tái tạo.
Đặc điểm: Di chuyển vùng bị ảnh hưởng và tái tạo hộp sọ. Có thể kết hợp liệu pháp đội mũ bảo hiểm nếu cần.
Đối với tình trạng thiểu sản tầng giữa mặt, phẫu thuật đưa trước tầng giữa mặt được thực hiện sau khi xương trưởng thành (13–21 tuổi).
Tắc nghẽn đường thở trên do thiểu sản tầng giữa mặt gây ra ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn (OSA). Sức cản mũi ở trẻ mắc hội chứng Crouzon cao hơn đáng kể so với bình thường2).
Việc theo dõi liên tục bởi bác sĩ nhãn khoa nhi là rất cần thiết.
Phẫu thuật nội soi thực hiện ở trẻ dưới 3 tháng tuổi, phẫu thuật mở (tạo hình sọ) thực hiện từ 6 tháng tuổi trở lên. Phẫu thuật đưa tầng giữa mặt ra trước thường được thực hiện sau khi răng vĩnh viễn mọc đầy đủ, ở độ tuổi 13–21. Thời điểm được xác định dựa trên mức độ nghiêm trọng và biến chứng của từng trường hợp.
Cần bảo vệ giác mạc trong bệnh lý giác mạc do lộ, đánh giá và phẫu thuật lác, điều chỉnh tật khúc xạ, điều trị nhược thị, theo dõi phù gai thị và teo thị giác. Trẻ em mắc hội chứng dính khớp sọ sớm cần được theo dõi nhãn khoa lâu dài.
FGFR (thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi) thuộc họ thụ thể tyrosine kinase tham gia vào quá trình tăng sinh, biệt hóa và di chuyển tế bào. Các đột biến trong hội chứng dính khớp sọ sớm kích hoạt quá mức FGFR, tăng cường tín hiệu xuôi dòng và thúc đẩy biệt hóa nguyên bào xương. Kết quả là các khớp sọ đóng sớm 2). Tín hiệu FGF/FGFR đóng vai trò quan trọng không chỉ ở khớp sọ mà còn trong phân nhánh khí quản và hệ phổi, phát triển chi và tạo mạch 5).
Trong dính khớp sọ sớm đường giữa không hội chứng, bất thường đường truyền tín hiệu BMP là cơ chế nguyên nhân chính. Ba đường truyền tín hiệu Wnt, BMP và FGF/ERK hội tụ tại các yếu tố điều hòa nhân cho biệt hóa nguyên bào xương, và rất cần thiết cho sự biệt hóa tế bào mào thần kinh sọ thành sụn và xương 1).
SMAD6 là bộ điều hòa chính của tín hiệu BMP (họ SMAD ức chế). Các đột biến mất chức năng của SMAD6 có độ thâm nhập không hoàn toàn (khoảng 24%), và alen nguy cơ (rs1884302) ở hạ lưu gen BMP2 điều chỉnh độ thâm nhập bằng cách tăng cường biểu hiện BMP2 ở hộp sọ 1). Nghĩa là, sự tăng cường biểu hiện BMP2 kết hợp với mất ức chế tín hiệu BMP bởi SMAD6 dẫn đến hợp nhất sớm đường khớp sọ 1).
Timberlake (2023) đề xuất mô hình hai locus, trong đó đột biến SMAD6 được tìm thấy ở 6-7% các trường hợp hẹp sọ sớm không hội chứng đường giữa, và alen nguy cơ BMP2 điều chỉnh độ thâm nhập của đột biến SMAD6. Chậm phát triển ngôn ngữ được quan sát thấy ở trẻ em có đột biến SMAD6 1).
Bệnh nhân mắc hội chứng Crouzon, Apert và Pfeiffer có nguy cơ cao bị tăng áp lực nội sọ (ICP). Trước đây, sự mất cân bằng sọ-não được cho là nguyên nhân chính, nhưng tương quan giữa thể tích nội sọ và ICP rất yếu. Hiện nay, ba yếu tố sau được coi là nguyên nhân chính.
Tăng ICP dẫn đến chết tế bào thần kinh, teo thần kinh thị giác và mất thị lực. Ngoài ra, chèn ép mãn tính thần kinh thị giác do bất thường hốc mắt hoặc ống thị giác cũng có thể gây teo thần kinh thị giác.
Lác mắt hình chữ V liên quan đến hội chứng hẹp sọ sớm là do sự phát triển xương bất thường ở đỉnh hốc mắt. Cơ thẳng trên bị lệch ra ngoài, cơ thẳng ngoài bị lệch xuống dưới, làm tăng xoay ngoài của các cơ khép mắt. Sự tụt của bờ trên hốc mắt và ròng rọc gây ra nâng quá mức khi khép (giả hoạt động quá mức cơ chéo dưới) và giảm hoạt động cơ chéo trên. Các khiếm khuyết hoặc bám bất thường của cơ ngoại nhãn cũng là yếu tố góp phần.
Vedovato-dos-Santos và cộng sự (2025) đã xem xét một cách có hệ thống 51 trường hợp có biến thể bệnh lý trên gen BCL11B và báo cáo 12 trường hợp bị dính khớp sọ sớm. Khớp vành thường dính nhất (67%), và dính khớp dọc, khớp lamda và khớp vảy cũng được báo cáo. Các đặc điểm cơ bản của bệnh liên quan đến BCL11B là ba: rối loạn phát triển thần kinh (98%), đặc điểm khuôn mặt đặc trưng (98%) và rối loạn điều hòa miễn dịch (93%). Vì không được phát hiện bằng bảng gen tiêu chuẩn 7 gen, giải trình tự gen rất quan trọng để chẩn đoán4).
Timberlake (2023) đã giải thích mô hình khởi phát lẻ tẻ của dính khớp sọ sớm đường giữa không hội chứng bằng mô hình hai locus gen: đột biến SMAD6 và alen nguy cơ BMP2. Trẻ em có đột biến SMAD6 cho thấy tác động tiêu cực đến phát triển thần kinh, do đó khuyến nghị xét nghiệm di truyền và giới thiệu đến các chương trình can thiệp sớm cho các trường hợp đường giữa không hội chứng1).
Ravi và cộng sự (2023) đã thực hiện ca phẫu thuật nội soi đầu tiên cho dính khớp sọ sớm trán-bướm đơn độc (chỉ 49 ca được báo cáo trong y văn). Khớp trán-bướm bị dính đã được cắt bỏ qua một đường rạch thái dương dài 2,5 cm, kết hợp với liệu pháp đội mũ bảo hiểm sau phẫu thuật. Sau 9 tháng theo dõi, chỉ số bất đối xứng sọ đã cải thiện từ 3,74 xuống 0,55, với kết quả tốt7).
Hu và cộng sự (2021) đã báo cáo tăng NT (3,1 mm) ở tuần thai 12 là dấu hiệu siêu âm sớm nhất trong một trường hợp hội chứng Pfeiffer loại 2. Đột biến Trp290Cys trên FGFR2 đã được xác nhận, cho thấy tăng NT có thể liên quan đến sự hình thành mạch bất thường do đột biến FGFR5).
