Die Kraniosynostose ist eine Erkrankung, bei der eine oder mehrere Schädelnähte während der fetalen oder postnatalen Entwicklung vorzeitig verschmelzen. Die Prävalenz wird auf 1 von 1.400–2.100 Geburten geschätzt 4). Etwa 85 % der Fälle sind isoliert und sporadisch (nicht-syndromal), während die restlichen 15 % Teil eines Syndroms mit anderen Anomalien sind 1).
Es sind etwa 200 Kraniosynostose-Syndrome bekannt, die nach den betroffenen Nähten und Genmutationen klassifiziert werden. Die wichtigsten Syndrome sind:
Ohne Behandlung kann dies nicht nur zu Anomalien der Schädelform, sondern auch zu neurologischen, visuellen und respiratorischen Komplikationen führen.
Es sind etwa 200 Syndrome bekannt. Zu den wichtigsten gehören das Crouzon-Syndrom, das Apert-Syndrom, das Pfeiffer-Syndrom und das Muenke-Syndrom. Sie werden nach der betroffenen Naht und dem verursachenden Gen klassifiziert.
Die Symptome der Kraniosynostose-Syndrome variieren je nach betroffener Naht und Zeitpunkt der Diagnose. Im Säuglingsalter bemerken Eltern oft eine Anomalie der Schädelform.
Die betroffene Naht führt zu einer charakteristischen Schädeldeformation.
Ophthalmologische Komplikationen sind eines der wichtigsten Elemente im Management dieser Krankheitsgruppe.
Crouzon-Syndrom
Exorbitismus: fast immer vorhanden, häufigste ophthalmologische Manifestation.
Strabismus: typischerweise Exotropie mit Verlust des binokularen Sehens.
Mittelgesichtshypoplasie: mit V-förmigem Gaumen und Zahnfehlstellung 2).
Anomalien der Extremitäten: keine (Unterscheidungsmerkmal zum Apert-Syndrom).
Apert-Syndrom
Syndaktylie: knöcherne Verschmelzung der Finger und Zehen. Schwimmhautartiges Aussehen 8).
Akrozephalie: ungewöhnlich hoher und breiter Schädel.
Entwicklungsverzögerung: neigt zu schwereren geistigen Behinderungen als das Crouzon-Syndrom.
Ursache: FGFR2-Genmutation.
Pfeiffer-Syndrom
Breiter Daumen und große Zehe: charakteristische Befunde an Händen und Füßen.
3-Typen-Klassifikation: Typ 1 gute Prognose, Typ 2 mit Kleeblattschädel 5), Typ 3 mit viszeralen Fehlbildungen.
Schwerer Exophthalmus: ausgeprägt bei Typ 2 und 3.
Prognose: Typ 2 und 3 führen häufig zum Tod in utero oder im frühen Säuglingsalter 5).
Kraniosynostose-Syndrome werden hauptsächlich durch Genmutationen verursacht. Die meisten sind autosomal-dominant, eine einzige Kopie des mutierten Gens reicht für die Erkrankung aus. Einige wenige sind autosomal-rezessiv. 30–60 % sind sporadische Fälle (De-novo-Mutationen) ohne Familienanamnese 2).
Die wichtigsten ursächlichen Gene und assoziierten Syndrome sind unten aufgeführt.
| Gen | Assoziiertes Syndrom | Bemerkungen |
|---|---|---|
| FGFR2 | Crouzon, Apert, Pfeiffer | Häufigstes ursächliches Gen |
| FGFR3 | Muenke, Crouzon mit Acanthosis nigricans | c.749C>G-Mutation ist charakteristisch3) |
| FGFR1 | Pfeiffer Typ 1 | |
| TWIST1 | Saethre-Chotzen | |
| EFNB1 | Kraniofrontonasale Dysplasie |
Der FGFR (Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor) hat normalerweise die Funktion, übermäßiges Gewebewachstum zu unterdrücken. Bei Kraniosynostose-Syndromen sind FGFR-Mutationen hypermorph, d.h. die Funktion des Genprodukts ist übermäßig verstärkt. Obwohl es viele verschiedene Mutationen gibt, ist die phänotypische Ausprägung relativ ähnlich, was ein Beispiel für allelische Heterogenität ist.
Bei nicht-syndromaler Kraniosynostose ist SMAD6 das am häufigsten mutierte Gen als Inhibitor des BMP-Signalwegs und wird bei 6–7 % der Fälle von Synostose der Mittellinie (Pfeilnaht und Stirnnaht) gefunden 1). SMAD6-Mutationen zeigen eine unvollständige Penetranz (ca. 24 %), und die Krankheit soll durch Digenie mit einem Risikoallel in der Nähe des BMP2-Gens entstehen 1).
In letzter Zeit hat BCL11B als neues ursächliches Gen für Kraniosynostose Aufmerksamkeit erregt. In einer systematischen Übersicht von 51 Fällen waren neurologische Entwicklungsstörungen (98 %), charakteristische Gesichtszüge (98 %) und Immunregulationsstörungen (93 %) die drei grundlegenden Merkmale, und bei 12 Fällen wurde eine Kraniosynostose festgestellt 4).
Sporadische Fälle (De-novo-Mutationen) machen 30–60 % der Fälle aus, daher kann ein Kind die Krankheit entwickeln, auch wenn beide Eltern gesund sind 2). Wenn der Vererbungsmodus jedoch autosomal-dominant ist, kann ein betroffener Elternteil die Krankheit mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 % vererben.
Sie kann frühzeitig durch Ultraschall entdeckt werden. Hinweise sind Ventrikulomegalie, vergrößerter biparietaler Durchmesser und Kleeblattschädel. Beim Pfeiffer-Syndrom Typ 2 kann eine erhöhte Nackentransparenz (NT) im ersten Trimester das früheste Ultraschallzeichen sein 5). Eine Präimplantationsdiagnostik (PID) ist möglich, aber die Mutation muss vorher identifiziert sein.
Das Muenke-Syndrom ähnelt klinisch anderen Kraniosynostose-Syndromen, daher ist die FGFR3-Gentestung für die Differenzialdiagnose wichtig3). Die deformierende Plagiozephalie (ohne Nahtfusion) ist eine nicht-chirurgisch behandelbare Deformität, die bei 5–45 % der gesunden Säuglinge auftritt, und muss von einer echten Kraniosynostose unterschieden werden.
Die Behandlung von Kraniosynostose-Syndromen ist vielschichtig und wird je nach Alter, betroffener Naht, Schweregrad und Komplikationen individualisiert. Ein multidisziplinäres Team bestehend aus Gesichtschirurgen, Neurochirurgen, Kinderärzten, HNO-Ärzten, Kieferorthopäden und Augenärzten (Kinderophthalmologen/okuloplastischen Chirurgen) ist erforderlich.
Das Hauptziel der Behandlung ist es, ausreichend Schädelvolumen für das sich entwickelnde Gehirn zu schaffen und den intrakraniellen Druck zu minimieren. Ein möglichst früher Behandlungsbeginn ist wünschenswert.
Endoskopische Chirurgie
Indikation: Säuglinge unter 3 Monaten.
Technik: Freilegung der fusionierten Naht unter endoskopischer Führung durch einen kleinen Hautschnitt (endoskopische Kraniektomie)7).
Vorteile: Kleiner Schnitt, geringere Blutung, geringerer Transfusionsbedarf, kürzerer Krankenhausaufenthalt7).
Postoperativ: Anwendung einer maßgefertigten Helmtherapie7).
Kraniotomie
Zielgruppe: Säuglinge ab einem Alter von 6 Monaten.
Operationsmethode: Kalottenumformung (Calvarial Vault Remodeling). Bei der fronto-orbitalen Advancement (FOAR) werden das Stirnbein und der obere Augenhöhlenrand umgeformt.
Merkmale: Verschiebung der betroffenen Bereiche und Neuformung des Schädels. Bei Bedarf wird eine Helmtherapie ergänzend eingesetzt.
Bei einer Mittelgesichtshypoplasie wird nach der Skelettreife (13–21 Jahre) eine Mittelgesichtsvorverlagerung durchgeführt.
Die durch die Mittelgesichtshypoplasie verursachte obere Atemwegsobstruktion führt zu obstruktiver Schlafapnoe (OSA). Der Nasenwiderstand bei Kindern mit Crouzon-Syndrom ist signifikant höher als normal2).
Eine kontinuierliche Überwachung durch einen Kinderaugenarzt ist unerlässlich.
Die endoskopische Operation wird vor dem 3. Lebensmonat durchgeführt, die offene Kraniotomie (Kranioplastik) ab dem 6. Lebensmonat. Die Mittelgesichtsvorverlagerung erfolgt oft im Alter von 13–21 Jahren nach Abschluss des bleibenden Gebisses. Der Zeitpunkt wird je nach Schweregrad und Komplikationen des Einzelfalls festgelegt.
Erforderlich sind Hornhautschutz bei Expositionskeratopathie, Beurteilung und Operation des Schielens, Korrektur von Refraktionsfehlern, Amblyopiebehandlung sowie Überwachung auf Papillenödem und Optikusatrophie. Kinder mit syndromalen Kraniosynostosen benötigen eine langfristige augenärztliche Nachsorge.
FGFR (Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor) gehört zur Familie der Tyrosinkinase-Rezeptoren, die an Zellproliferation, -differenzierung und -migration beteiligt sind. Mutationen bei syndromalen Kraniosynostosen aktivieren die FGFR-Funktion übermäßig, verstärken nachgeschaltete Signale und fördern die Osteoblastendifferenzierung. Infolgedessen verschmelzen die Schädelnähte vorzeitig 2). Die FGF/FGFR-Signalgebung spielt nicht nur bei Schädelnähten, sondern auch bei der Trachealverzweigung, dem Lungensystem, der Extremitätenentwicklung und der Angiogenese eine wichtige Rolle 5).
Bei nicht-syndromalen Kraniosynostosen der Mittellinie sind Anomalien des BMP-Signalwegs der Hauptmechanismus. Die drei Signalwege Wnt, BMP und FGF/ERK konvergieren auf nukleäre Regulatoren der Osteoblastendifferenzierung, die für die Differenzierung von kranialen Neuralleistenzellen zu Knorpel und Knochen unerlässlich sind 1).
SMAD6 ist ein Masterregulator des BMP-Signalwegs (inhibitorische SMAD-Familie). Funktionsverlustmutationen von SMAD6 zeigen eine unvollständige Penetranz (ca. 24 %), und das Risikoallel (rs1884302) downstream des BMP2-Gens erhöht die Expression von BMP2 im Schädel und modifiziert so die Penetranz 1). Das heißt, die erhöhte BMP2-Expression zusammen mit dem Verlust der BMP-Signalhemmung durch SMAD6 führt zur vorzeitigen Fusion der Schädelnähte 1).
Timberlake (2023) schlug ein Zwei-Locus-Modell vor, bei dem SMAD6-Mutationen in 6–7 % der Fälle von nicht-syndromaler Kraniosynostose der Mittellinie gefunden werden und das Risikoallel von BMP2 die Penetranz der SMAD6-Mutationen modifiziert. Kinder mit SMAD6-Mutationen zeigten eine Verzögerung der Sprachentwicklung 1).
Patienten mit Crouzon-, Apert- und Pfeiffer-Syndrom haben ein hohes Risiko für erhöhten intrakraniellen Druck (ICP). Früher wurde eine kranio-enzephalische Disproportion als Hauptursache angenommen, aber die Korrelation zwischen intrakraniellem Volumen und ICP ist gering. Derzeit werden die folgenden drei Faktoren als Hauptursachen angesehen.
Erhöhter ICP kann zu neuronalem Zelltod, Optikusatrophie und Sehverlust führen. Auch eine chronische Kompression des Sehnervs durch Anomalien der Orbita oder des Sehnervenkanals kann zur Optikusatrophie beitragen.
Das mit Kraniosynostose-Syndromen assoziierte V-Schielen resultiert aus einer abnormalen Knochenentwicklung der Orbitaspitze. Der Musculus rectus superior wird nach lateral und der Musculus rectus lateralis nach unten verlagert, was die Außenrotation der Adduktoren erhöht. Die Rückverlagerung des oberen Orbitarands und der Trochlea führt zu einer übermäßigen Höhenstellung bei Adduktion (Pseudo-Überfunktion des Musculus obliquus inferior) und einer Unterfunktion des Musculus obliquus superior. Auch Defekte oder abnorme Ansätze der äußeren Augenmuskeln sind beitragende Faktoren.
Vedovato-dos-Santos et al. (2025) untersuchten systematisch 51 Fälle mit pathogenen Varianten des BCL11B-Gens und berichteten über eine Kraniosynostose bei 12 Fällen. Die Fusion der Koronarnaht war relativ häufig (67 %), und auch Fusionen der Sagittal-, Lambdoid- und Squamosalnaht wurden berichtet. Die grundlegenden Merkmale von BCL11B-assoziierten Erkrankungen sind neurologische Entwicklungsstörungen (98 %), charakteristische Gesichtszüge (98 %) und Immunfehlregulation (93 %). Da sie mit einem standardmäßigen 7-Gen-Panel nicht erkannt werden, ist die Genomsequenzierung für die Diagnose entscheidend 4).
Timberlake (2023) erklärte das sporadische Auftreten der nicht-syndromalen Mittellinien-Kraniosynostose durch ein Zwei-Locus-Modell mit SMAD6-Mutation und BMP2-Risikoallel. Bei Kindern mit SMAD6-Mutation gibt es Hinweise auf negative Auswirkungen auf die neurologische Entwicklung, weshalb bei nicht-syndromalen Mittellinienfällen Gentests und die Überweisung an Frühinterventionsprogramme empfohlen werden 1).
Ravi et al. (2023) führten die erste endoskopische Operation bei isolierter frontosphenoidaler Kraniosynostose (nur 49 Fälle in der Literatur) durch. Die fusionierte frontosphenoidale Naht wurde über einen 2,5 cm langen temporalen Schnitt reseziert und mit postoperativer Helmtherapie kombiniert. Nach 9 Monaten Follow-up verbesserte sich der kraniale Asymmetrieindex von 3,74 auf 0,55, was ein gutes Ergebnis darstellt 7).
Hu et al. (2021) berichteten, dass bei einem Fall von Pfeiffer-Syndrom Typ 2 eine erhöhte Nackentransparenz (3,1 mm) im ersten Trimester (12 Wochen) der früheste sonografische Befund war. Die FGFR2-Mutation Trp290Cys wurde bestätigt, und die erhöhte Nackentransparenz könnte mit einer abnormalen Angiogenese aufgrund der FGFR-Mutation zusammenhängen 5).
