التعظم القحفي المبكر (craniosynostosis) هو مرض يحدث فيه التحام مبكر لواحد أو أكثر من الدرزات القحفية أثناء التطور داخل الرحم أو بعد الولادة. يقدر معدل الانتشار بحوالي 1 من كل 1,400-2,100 مولود 4). حوالي 85% من الحالات تكون معزولة ومتفرقة (غير متلازمية)، بينما 15% المتبقية تكون جزءًا من متلازمة مع تشوهات أخرى 1).
يوجد حوالي 200 متلازمة معروفة للتعظم القحفي المبكر، وتصنف حسب موقع الدرزات المصابة والطفرات الجينية. المتلازمات الرئيسية هي:
إذا لم يتم العلاج، فقد يؤدي ذلك ليس فقط إلى تشوهات في شكل الجمجمة ولكن أيضًا إلى مضاعفات عصبية وبصرية وتنفسية.
هناك حوالي 200 متلازمة معروفة. من أبرزها متلازمة كروزون، ومتلازمة آبرت، ومتلازمة فايفر، ومتلازمة مونكه. تُصنف حسب موقع الدرز المصاب والجين المسبب.
تختلف أعراض متلازمة التعظم المبكر للدرز القحفي حسب موقع الدرز المصاب ووقت التشخيص. في مرحلة الرضاعة، غالبًا ما يلاحظ الوالدان تشوهًا في شكل الجمجمة.
يظهر تشوه مميز للجمجمة حسب الدرز المصاب.
تعد المضاعفات العينية من أهم العناصر في إدارة هذه المجموعة من الأمراض.
متلازمة كروزون
جحوظ العين: يوجد في جميع الحالات تقريبًا، وهو أكثر المظاهر العينية شيوعًا.
الحول: الحول الخارجي المصحوب بفقدان الرؤية الثنائية هو النمط النموذجي.
نقص تنسج الوجه الأوسط: مصحوب بحنك على شكل حرف V وسوء إطباق الأسنان 2).
تشوهات الأطراف: لا توجد (نقطة تمييز عن متلازمة آبرت).
متلازمة آبرت
ارتفاق الأصابع (القدمين): التحام عظمي في اليدين والقدمين. يظهر بمظهر يشبه الغشاء 8).
تاق الرأس: جمجمة مرتفعة وعريضة بشكل غير طبيعي.
اضطراب النمو: يميل إلى إظهار إعاقة ذهنية أشد من متلازمة كروزون.
السبب: طفرة في جين FGFR2.
متلازمة فايفر
إبهام اليد والقدم عريض: علامة مميزة في اليدين والقدمين.
تصنيف 3 أنواع: النوع 1 له تشخيص جيد، النوع 2 يتميز بجمجمة على شكل ورقة البرسيم 5)، والنوع 3 مصحوب بتشوهات في الأعضاء الداخلية.
جحوظ شديد في العينين: بارز في النوعين 2 و3.
التشخيص: النوعان 2 و3 غالباً ما يؤديان إلى وفاة داخل الرحم أو في مرحلة الطفولة المبكرة 5).
تحدث متلازمات التعظم المبكر للدرز القحفي بشكل رئيسي بسبب طفرات جينية. معظمها وراثة جسمية سائدة، حيث تكفي نسخة واحدة من الجين المتحور للإصابة. وقليل منها وراثة جسمية متنحية. 30-60% منها حالات متفرقة (طفرة جديدة) دون تاريخ عائلي 2).
فيما يلي الجينات المسببة الرئيسية والمتلازمات المرتبطة بها.
| الجين | المتلازمة المرتبطة | ملاحظات |
|---|---|---|
| FGFR2 | كراوزون، أبيرت، فايفر | الجين المسبب الأكثر شيوعًا |
| FGFR3 | موينكي، كراوزون مع الشواك الأسود | طفرة c.749C>G مميزة 3) |
| FGFR1 | فايفر النوع 1 | |
| TWIST1 | ساثري-تشوتزين | |
| EFNB1 | خلل التنسج القحفي الأنفي الجبهي |
عادةً ما يكون لمستقبل عامل نمو الخلايا الليفية (FGFR) وظيفة تثبيط النمو الزائد للأنسجة. في متلازمة التعظم القحفي المبكر، تكون طفرات FGFR من النوع المفرط الوظيفة (hypermorphic)، مما يؤدي إلى تعزيز مفرط لوظيفة المنتج الجيني. على الرغم من تنوع الطفرات، فإن التعبير المظهري متشابه نسبيًا، وهو مثال على عدم التجانس الأليلي.
في حالات التعظم القحفي المبكر غير المتلازمي، يكون جين SMAD6 هو الجين الأكثر شيوعًا للطفرات كمثبط لمسار إشارات BMP، ويوجد في 6-7% من حالات التعظم في الخط الناصف (الدروز السهمي والجبهي) 1). تظهر طفرات SMAD6 نفاذية غير كاملة (حوالي 24%)، ويُعتقد أن المرض يحدث بسبب الوراثة المزدوجة مع أليل الخطر بالقرب من جين BMP2 1).
في السنوات الأخيرة، برز جين BCL11B كجين مسبب جديد للتعظم القحفي المبكر. في مراجعة منهجية لـ 51 حالة، كانت السمات الأساسية الثلاث هي: الاضطراب العصبي النمائي (98%)، والملامح الوجهية المميزة (98%)، واضطراب التنظيم المناعي (93%)، ولوحظ التعظم القحفي المبكر في 12 حالة 4).
نظرًا لأن الحالات المتفرقة (طفرات de novo) تمثل 30-60%، يمكن أن يصاب الطفل بالمرض حتى لو كان الوالدان غير مصابين 2). ومع ذلك، إذا كان نمط الوراثة جسميًا سائدًا، فقد يرث الطفل المرض من أحد الوالدين المصابين بنسبة 50%.
قد يتم اكتشافه مبكرًا بواسطة الفحص بالموجات فوق الصوتية. تشمل العلامات: توسع البطينات الدماغية (ventriculomegaly)، زيادة القطر ثنائي الجدار، وقحف ورقة البرسيم. في متلازمة فايفر من النوع 2، تم الإبلاغ عن أن زيادة الشفافية القفوية (NT) في الثلث الأول من الحمل قد تكون أول علامة بالموجات فوق الصوتية 5). يمكن إجراء التشخيص الوراثي الجزيئي قبل الزرع (PGD)، ولكن يجب تحديد الطفرة مسبقًا.
متلازمة مونكه تشبه سريريًا متلازمات تعظم الدروز الباكر الأخرى، لذا فإن اختبار جين FGFR3 مهم للتمييز بينها 3). تعظم الرأس الموضعي (deformational plagiocephaly) هو تشوه غير جراحي قابل للعلاج يحدث في 5-45% من الرضع الأصحاء دون التحام الدروز، ويجب تمييزه عن تعظم الدروز الباكر الحقيقي.
علاج متلازمات تعظم الدروز الباكر متعدد الجوانب ويُخصص حسب العمر والدروز المصابة وشدة الحالة والمضاعفات. يتطلب إدارة فريق متعدد التخصصات يشمل جراح تجميل الوجه، جراح أعصاب، طبيب أطفال، طبيب أنف وأذن وحنجرة، طبيب تقويم أسنان، وطبيب عيون (طبيب عيون أطفال أو جراح تجميل العين).
الهدف الرئيسي من العلاج هو توفير مساحة كافية للدماغ النامي وتقليل الضغط داخل القحف. يُفضل البدء بالعلاج في أقرب وقت ممكن.
الجراحة بالمنظار
المرشحون: الرضع أقل من 3 أشهر.
التقنية: تحرير الدروز الملتحمة تحت توجيه المنظار من خلال شق صغير في فروة الرأس (استئصال القحف بالمنظار) 7).
المزايا: شق صغير، فقدان دم أقل، حاجة أقل لنقل الدم، إقامة أقصر في المستشفى 7).
بعد الجراحة: استخدام خوذة مخصصة مع العلاج 7).
جراحة فتح الجمجمة
المرضى المستهدفون: الرضع بعمر 6 أشهر فما فوق.
التقنية الجراحية: إعادة تشكيل قبو الجمجمة (calvarial vault remodeling). في جراحة تقدم الجبهة والمحجر (FOAR)، يتم إعادة تشكيل الهيكل العظمي للجبهة والحجاج العلوي.
الميزات: تحريك المنطقة المصابة وإعادة تشكيل الجمجمة. يمكن استخدام العلاج بالخوذة عند الحاجة.
بالنسبة لنقص تنسج الوجه الأوسط، يتم إجراء جراحة تقدم الوجه الأوسط بعد نضوج الهيكل العظمي (13-21 سنة).
يسبب انسداد مجرى الهواء العلوي الناتج عن نقص تنسج الوجه الأوسط انقطاع النفس الانسدادي النومي (OSA). تكون المقاومة الأنفية لدى الأطفال المصابين بمتلازمة كروزون أعلى بكثير من الطبيعي2).
المراقبة المستمرة من قبل طبيب عيون الأطفال ضرورية.
الجراحة بالمنظار تكون مناسبة للأطفال أقل من 3 أشهر، بينما الجراحة المفتوحة (رأب القحف) تكون مناسبة للأطفال بعمر 6 أشهر فأكثر. عادةً ما يتم إجراء تقدم منتصف الوجه بعد اكتمال الأسنان الدائمة بين سن 13 و21 عامًا. يتم تحديد التوقيت بناءً على شدة الحالة والمضاعفات لكل مريض.
تشمل الإدارة حماية القرنية في حالة اعتلال القرنية التعرضي، وتقييم الحول وجراحته، وتصحيح الأخطاء الانكسارية، وعلاج الغمش، ومراقبة الوذمة الحليمية وضمور العصب البصري. الأطفال المصابون بمتلازمات تعظم الدروز الباكر يحتاجون إلى متابعة عينية طويلة الأمد.
FGFR (مستقبل عامل نمو الخلايا الليفية) ينتمي إلى عائلة مستقبلات التيروزين كيناز المشاركة في تكاثر الخلايا وتمايزها وهجرتها. تؤدي الطفرات في متلازمات تعظم الدروز الباكر إلى فرط تنشيط FGFR، مما يعزز الإشارات النهائية ويسرع تمايز الخلايا العظمية. ونتيجة لذلك، تلتحم الدروز القحفية مبكرًا 2). تلعب إشارات FGF/FGFR دورًا مهمًا ليس فقط في الدروز القحفية، ولكن أيضًا في تفرع القصبة الهوائية والجهاز الرئوي، وتطور الأطراف، وتكوين الأوعية الدموية 5).
في تعظم الدروز الباكر غير المتلازمي في الخط الناصف، يعتبر اضطراب مسار إشارات BMP الآلية السببية الرئيسية. تتقارب مسارات الإشارات الثلاثة Wnt وBMP وFGF/ERK في عوامل تنظيم نووية لتمايز الخلايا العظمية، وهي ضرورية لتمايز خلايا العرف العصبي القحفي إلى غضروف وعظم 1).
SMAD6 هو المنظم الرئيسي لإشارات BMP (عائلة SMAD المثبطة). تظهر الطفرات المفقودة لوظيفة SMAD6 نفاذية غير كاملة (حوالي 24%)، ويقوم الأليل الخطير (rs1884302) في الجين BMP2 بتعديل النفاذية عن طريق تعزيز تعبير BMP2 في الجمجمة 1). أي أن تعزيز تعبير BMP2 مع فقدان تثبيط إشارات BMP بواسطة SMAD6 يؤدي إلى الالتحام المبكر للدرز القحفي 1).
اقترح Timberlake (2023) نموذجًا ثنائي الموضع حيث توجد طفرات SMAD6 في 6-7% من حالات الالتحام المبكر للدرز القحفي غير المتلازمي في خط الوسط، ويقوم الأليل الخطير لـ BMP2 بتعديل نفاذية طفرات SMAD6. لوحظ تأخر في تطور اللغة لدى الأطفال المصابين بطفرات SMAD6 1).
مرضى متلازمات كروزون وأبير وفايفر معرضون لخطر ارتفاع الضغط داخل القحف (ICP). كان يُعتقد سابقًا أن عدم التناسب القحفي الدماغي هو السبب الرئيسي، لكن الارتباط بين حجم القحف والضغط داخل القحف ضعيف. حاليًا، تُعتبر العوامل الثلاثة التالية الأسباب الرئيسية.
يؤدي ارتفاع الضغط داخل القحف إلى موت الخلايا العصبية وضمور العصب البصري وفقدان البصر. كما أن الضغط المزمن على العصب البصري بسبب تشوهات الحجاج أو القناة البصرية يمكن أن يسبب ضمور العصب البصري.
ينجم الحول من النمط V المرتبط بمتلازمات الالتحام المبكر للدرز القحفي عن تطور عظمي غير طبيعي في قمة الحجاج. تنزاح العضلة المستقيمة العلوية للخارج والعضلة المستقيمة الوحشية للأسفل، مما يزيد من الدوران الخارجي للعضلات المقربة للعين. يؤدي تراجع الحافة الحجاجية العلوية والبكرة إلى فرط الارتفاع عند التقريب (فرط نشاط العضلة المائلة السفلية الكاذب) ونقص نشاط العضلة المائلة العلوية. كما تساهم عيوب أو ارتباطات غير طبيعية للعضلات خارج العين في ذلك.
استعرض Vedovato-dos-Santos وآخرون (2025) بشكل منهجي 51 حالة تحمل متغيرات مرضية في جين BCL11B، وأبلغوا عن وجود تعظم مبكر في الدروز القحفية في 12 حالة. كان التحام الدروز الإكليلية شائعًا نسبيًا (67%)، كما تم الإبلاغ عن التحام الدروز السهمية واللامية والحرشفية. السمات الأساسية لأمراض BCL11B هي ثلاثة: اضطراب النمو العصبي (98%)، والملامح الوجهية المميزة (98%)، واضطراب التنظيم المناعي (93%). نظرًا لعدم اكتشافها بواسطة لوحة الجينات السبعة القياسية، فإن التسلسل الجينومي مهم للتشخيص4).
أوضح Timberlake (2023) نمط الظهور المتقطع للتعظم المبكر غير المتلازمي للدروز القحفية الوسطى باستخدام نموذج ثنائي الموضع الجيني: طفرة SMAD6 والأليل الخطير BMP2. تشير النتائج إلى تأثير سلبي على النمو العصبي لدى الأطفال الذين يحملون طفرة SMAD6، ويوصى بإجراء الفحص الجيني للحالات غير المتلازمية الوسطى وإحالتها إلى برامج التدخل المبكر1).
أجرى Ravi وآخرون (2023) أول جراحة بالمنظار للتعظم المبكر الانفرادي للدرز الجبهي الوتدي (تم الإبلاغ عن 49 حالة فقط في الأدبيات). تم استئصال الدرز الجبهي الوتدي الملتحم من خلال شق صدغي بطول 2.5 سم، مع العلاج بالخوذة بعد الجراحة. أظهرت متابعة لمدة 9 أشهر تحسن مؤشر عدم تناظر الجمجمة من 3.74 إلى 0.55، مع نتائج جيدة7).
أبلغ Hu وآخرون (2021) عن زيادة الشفافية القفوية (NT) بمقدار 3.1 مم في الأسبوع 12 كأقدم علامة غير طبيعية بالموجات فوق الصوتية في حالة متلازمة فايفر من النوع 2. تم تأكيد طفرة Trp290Cys في FGFR2، مما يشير إلى أن زيادة NT قد ترتبط بتكوين الأوعية الدموية غير الطبيعي الناتج عن طفرة FGFR5).
