La craneosinostosis es una afección en la que una o más suturas craneales se fusionan prematuramente durante el desarrollo fetal o después del nacimiento. La prevalencia se estima en 1 de cada 1,400–2,100 nacimientos 4). La craneosinostosis no sindrómica aislada y esporádica representa aproximadamente el 85%, mientras que el 15% restante forma parte de un síndrome con otras anomalías 1).
Se conocen aproximadamente 200 síndromes de craneosinostosis, clasificados según el sitio de la sutura afectada y la mutación genética. Los síndromes representativos incluyen:
Sin tratamiento, puede provocar no solo anomalías en la forma del cráneo, sino también complicaciones neurológicas, visuales y respiratorias.
Se conocen alrededor de 200 síndromes. Los representativos incluyen el síndrome de Crouzon, el síndrome de Apert, el síndrome de Pfeiffer y el síndrome de Muenke. Se clasifican según la sutura afectada y el gen causante.
Los síntomas del síndrome de craneosinostosis varían según la sutura afectada y el momento del diagnóstico. En la infancia, los cuidadores a menudo notan una forma anormal del cráneo.
Se presentan deformidades craneales características según la sutura afectada.
Las complicaciones oftalmológicas son uno de los aspectos más importantes en el manejo de este grupo de trastornos.
Síndrome de Crouzon
Exorbitismo: Presente en casi todos los casos; la manifestación oftalmológica más común.
Estrabismo: Es típica la exotropía con pérdida de la visión binocular.
Hipoplasia del tercio medio facial: Asociada con paladar en forma de V y maloclusión2).
Anomalías de extremidades: Ninguna (punto de diferenciación con el síndrome de Apert).
Síndrome de Apert
Sindactilia: Fusión ósea de dedos de manos y pies. Apariencia palmeada8).
Acrocefalia: Cráneo anormalmente alto y ancho.
Discapacidad del desarrollo: Más propenso a presentar discapacidad intelectual grave que el síndrome de Crouzon.
Causa: Mutación del gen FGFR2.
Síndrome de Pfeiffer
Pulgares y dedos gordos del pie anchos: Hallazgos característicos en extremidades.
Clasificación en 3 tipos: Tipo 1 con buen pronóstico, tipo 2 con cráneo en trébol5), tipo 3 con malformaciones viscerales.
Proptosis severa: Notable en tipos 2 y 3.
Pronóstico: Los tipos 2 y 3 a menudo resultan en muerte intrauterina o muerte temprana en la infancia5).
Los síndromes de craneosinostosis son causados principalmente por mutaciones genéticas. La mayoría son autosómicos dominantes, requiriendo una copia del gen mutado para manifestarse. Unos pocos son autosómicos recesivos. El 30–60% son casos esporádicos sin antecedentes familiares (mutaciones de novo)2).
Los principales genes causantes y síndromes asociados se enumeran a continuación.
| Gen | Síndrome asociado | Notas |
|---|---|---|
| FGFR2 | Crouzon, Apert, Pfeiffer | Gen causante más frecuente |
| FGFR3 | Muenke, Crouzon con acantosis nigricans | La mutación c.749C>G es característica3) |
| FGFR1 | Pfeiffer tipo 1 | |
| TWIST1 | Saethre-Chotzen | |
| EFNB1 | Displasia craneofrontonasal |
El FGFR (receptor del factor de crecimiento de fibroblastos) normalmente tiene la función de suprimir el crecimiento excesivo de tejidos. Las mutaciones del FGFR en los síndromes de craneosinostosis son hiperfuncionales (hipermórficas), lo que significa que la función del producto génico está excesivamente potenciada. A pesar de la gran variedad de mutaciones, la expresión fenotípica relativamente similar es un ejemplo de heterogeneidad alélica.
En la craneosinostosis no sindrómica, SMAD6 es el gen que muta con mayor frecuencia como inhibidor de la vía de señalización BMP, encontrándose en el 6-7% de los casos de fusión de la sutura de la línea media (sagital o metópica) 1). Las mutaciones de SMAD6 muestran penetrancia incompleta (aproximadamente 24%), y se cree que la enfermedad se desarrolla mediante herencia digénica con un alelo de riesgo cerca del gen BMP2 1).
Recientemente, BCL11B ha llamado la atención como un nuevo gen causante de craneosinostosis. Una revisión sistemática de 51 casos identificó trastornos del neurodesarrollo (98%), rasgos faciales característicos (98%) y desregulación inmunitaria (93%) como tres características principales, con craneosinostosis observada en 12 casos 4).
Los casos esporádicos (mutaciones de novo) representan del 30 al 60% de los casos, por lo que un niño puede desarrollar la enfermedad incluso si ambos padres no están afectados 2). Sin embargo, si el patrón de herencia es autosómico dominante, un padre afectado tiene un 50% de probabilidades de transmitir la mutación.
Puede detectarse tempranamente mediante ecografía. Hallazgos como ventriculomegalia, aumento del diámetro biparietal y cráneo en trébol son pistas. En el síndrome de Pfeiffer tipo 2, se ha informado que el aumento de la translucencia nucal (TN) en el primer trimestre puede ser el hallazgo ecográfico más temprano 5). Como prueba de genética molecular, es posible el diagnóstico genético preimplantacional (DGP), pero la mutación debe identificarse de antemano.
El síndrome de Muenke se asemeja clínicamente a otros síndromes de craneosinostosis, por lo que la diferenciación mediante la prueba genética de FGFR3 es importante 3). La plagiocefalia deformacional es una deformidad tratable sin cirugía, sin fusión de suturas, que ocurre en el 5-45% de los lactantes sanos, y debe distinguirse de la verdadera craneosinostosis.
El tratamiento de los síndromes de craneosinostosis es multifacético y se individualiza según la edad, las suturas afectadas, la gravedad y las complicaciones. Se requiere el manejo por un equipo multidisciplinario que incluya cirujanos plásticos faciales, neurocirujanos, pediatras, otorrinolaringólogos, ortodoncistas y oftalmólogos (oftalmólogos pediátricos y cirujanos oculoplásticos).
El objetivo principal del tratamiento es asegurar el volumen craneal para el cerebro en desarrollo y minimizar la presión intracraneal. Es deseable iniciar el tratamiento lo antes posible.
Cirugía endoscópica
Indicación: Lactantes menores de 3 meses de edad.
Técnica: Liberación de las suturas fusionadas bajo guía endoscópica a través de pequeñas incisiones en el cuero cabelludo (craniectomía endoscópica) 7).
Ventajas: incisiones pequeñas, reducción de la pérdida de sangre, menor necesidad de transfusión, estancia hospitalaria más corta 7).
Postoperatorio: Se utiliza terapia con casco personalizado 7).
Craneotomía
Indicaciones: Lactantes de 6 meses o más.
Procedimiento: Remodelación de la bóveda craneal (calvarial vault remodeling). En el avance fronto-orbitario (FOAR), se remodelan los huesos frontal y supraorbitario.
Características: Se desplazan las áreas afectadas para remodelar el cráneo. Si es necesario, se combina con terapia con casco.
Para la hipoplasia del tercio medio facial, se realiza el avance del tercio medio facial después de la madurez esquelética (13-21 años).
La obstrucción de la vía aérea superior debida a la hipoplasia del tercio medio facial causa apnea obstructiva del sueño (AOS). La resistencia nasal en niños con síndrome de Crouzon es significativamente más alta que lo normal2).
El monitoreo continuo por un oftalmólogo pediátrico es esencial.
La cirugía endoscópica está indicada antes de los 3 meses de edad, y la cirugía abierta (remodelación de la bóveda craneal) después de los 6 meses. El avance del tercio medio facial se realiza a menudo entre los 13 y 21 años, después de completada la dentición permanente. El momento se determina según la gravedad de cada caso y las complicaciones asociadas.
Se requiere protección corneal para la queratopatía por exposición, evaluación y cirugía del estrabismo, corrección de errores refractivos, tratamiento de la ambliopía y monitoreo de papiledema y atrofia óptica. Los niños con síndromes de craneosinostosis requieren seguimiento oftalmológico a largo plazo.
FGFR (receptor del factor de crecimiento de fibroblastos) pertenece a la familia de receptores de tirosina quinasa involucrados en la proliferación, diferenciación y migración celular. Las mutaciones en los síndromes de craneosinostosis sobreactivan la función de FGFR, potenciando las señales descendentes y promoviendo la diferenciación de osteoblastos, lo que lleva a la fusión prematura de las suturas craneales 2). La señalización de FGF/FGFR juega un papel importante no solo en las suturas craneales, sino también en la ramificación traqueal, el desarrollo pulmonar, la formación de extremidades y la angiogénesis 5).
En la craneosinostosis de línea media no sindrómica, las anomalías en la vía de señalización de BMP son un mecanismo causal principal. Las tres vías de señalización—Wnt, BMP y FGF/ERK—convergen en reguladores nucleares de la diferenciación de osteoblastos y son esenciales para la diferenciación de las células de la cresta neural craneal en cartílago y hueso 1).
SMAD6 es un regulador maestro de la señalización de BMP (familia SMAD inhibitoria). Las mutaciones de pérdida de función en SMAD6 muestran penetrancia incompleta (aproximadamente 24%), y un alelo de riesgo (rs1884302) aguas abajo del gen BMP2 aumenta la expresión de BMP2 en el cráneo, modificando la penetrancia 1). Es decir, la combinación del aumento de la expresión de BMP2 y la pérdida de la inhibición de la señalización de BMP por SMAD6 conduce a la fusión prematura de las suturas craneales 1).
Timberlake (2023) propuso un modelo de dos loci en el que las mutaciones de SMAD6 se encuentran en el 6–7% de los casos de craneosinostosis no sindrómica de la línea media, y el alelo de riesgo de BMP2 modifica la penetrancia de las mutaciones de SMAD6. Los niños con mutaciones de SMAD6 mostraron retraso en el desarrollo del lenguaje 1).
Los pacientes con síndromes de Crouzon, Apert y Pfeiffer tienen un alto riesgo de aumento de la presión intracraneal (PIC). Anteriormente, se consideraba que la desproporción craneocefálica era la causa principal, pero la correlación entre el volumen intracraneal y la PIC es escasa. Actualmente, se consideran los siguientes tres factores como las causas principales.
El aumento de la PIC conduce a muerte neuronal, atrofia óptica y pérdida de la visión. Además, la compresión crónica del nervio óptico debido a anomalías de la órbita y el conducto óptico también puede causar atrofia óptica.
El estrabismo en V asociado con los síndromes de craneosinostosis resulta del desarrollo óseo anormal en el vértice orbitario. El músculo recto superior se desplaza lateralmente y el recto lateral se desplaza inferiormente, aumentando la excurvatura de los aductores. La retracción del borde orbitario superior y la tróclea causa sobreelevación en aducción (seudoacción excesiva del oblicuo inferior) y subacción del oblicuo superior. Las deficiencias e inserciones anormales de los músculos extraoculares también son factores contribuyentes.
Vedovato-dos-Santos et al. (2025) revisaron sistemáticamente 51 casos con variantes patogénicas en el gen BCL11B y reportaron que 12 casos presentaban craneosinostosis. La fusión de la sutura coronal fue relativamente frecuente (67%), y también se reportó fusión de las suturas sagital, lambdoidea y escamosa. Las características fundamentales de las enfermedades relacionadas con BCL11B son trastorno del neurodesarrollo (98%), rasgos faciales distintivos (98%) y desregulación inmunitaria (93%). Dado que no se detectan con paneles estándar de 7 genes, la secuenciación genómica es importante para el diagnóstico 4).
Timberlake (2023) explicó el patrón de aparición esporádica de la craneosinostosis de línea media no sindrómica mediante un modelo de dos loci: mutación en SMAD6 y alelo de riesgo de BMP2. Se sugiere que los niños con mutaciones en SMAD6 pueden tener efectos adversos en el neurodesarrollo, por lo que se recomienda realizar pruebas genéticas y derivación a programas de intervención temprana en casos de línea media no sindrómicos 1).
Ravi et al. (2023) realizaron la primera cirugía endoscópica para craneosinostosis frontoesfenoidal aislada (solo 49 casos reportados en la literatura). Se resecó la sutura frontoesfenoidal fusionada a través de una incisión temporal de 2.5 cm, combinada con terapia de casco postoperatoria. A los 9 meses de seguimiento, el índice de asimetría craneal mejoró de 3.74 a 0.55, obteniendo un buen resultado 7).
Hu et al. (2021) reportaron que en un caso de síndrome de Pfeiffer tipo 2, el aumento de la translucencia nucal (TN) de 3.1 mm en el primer trimestre (semana 12) fue el hallazgo ecográfico más temprano. Se confirmó una mutación Trp290Cys en FGFR2, y se sugirió que el aumento de la TN podría estar relacionado con angiogénesis anormal debida a mutaciones en FGFR 5).
