眼科所見
Bosch-Boonstra-Schaaf視神經萎縮症候群
一目了然的要點
Section titled “一目了然的要點”1. 什麼是Bosch-Boonstra-Schaaf視神經萎縮症候群？
Section titled “1. 什麼是Bosch-Boonstra-Schaaf視神經萎縮症候群？”Bosch-Boonstra-Schaaf視神經萎縮症候群（BBSOAS）是一種由NR2F1基因突變引起的罕見體染色體顯性遺傳疾病。通常在幼兒期發病，主要特徵為視神經萎縮、智力障礙和發展遲緩。
2014年，Bosch等人首次報告了6例伴有皮質視覺障礙或視神經異常且NR2F1基因突變的病例。此後，病例逐漸累積，截至2022年，全球已確認約200例。
它也被歸類為伴有皮質視覺障礙的遺傳性疾病之一1)。
Q
BBSOAS會遺傳嗎？
A
由於是體染色體顯性遺傳，理論上子女有50%的機率遺傳。但大多數報告病例為新發突變，無家族史。
2. 主要症狀與臨床發現
Section titled “2. 主要症狀與臨床發現”由於BBSOAS在幼兒期發病，患兒自身的訴說有限。監護人注意到的症狀如下：
- 視覺異常：表現為反應低下，如目光不接觸、不追視物體等。
- 發展遲緩：可見運動發展（如抬頭、獨走）和語言發展延遲。
- 眼球震顫：觀察到眼球不自主擺動。
表現出涉及眼科和全身兩方面的多種表型。
全身表現
智力障礙：程度從輕度到重度不等。
發展遲緩：涉及運動和語言兩方面。
癲癇：包括嬰兒痙攣（點頭癲癇）。
肌張力低下：軀幹和四肢的肌張力低。
臉部異常：招風耳、高鼻樑、朝天鼻等。
其他特徵性發現包括自閉症譜系障礙、聽力障礙、口腔運動功能障礙和胼胝體異常。此外，也可能表現出喜歡音樂、長期記憶良好、痛覺閾值高（耐痛）和睡眠障礙等。
Q
BBSOAS的表型有多大的變異性？
A
變異性非常大。雖然以視神經萎縮為核心，但智力障礙的程度、有無癲癇、臉部異常的嚴重程度等在不同病例中差異很大。突變的類型和位置影響表型的嚴重程度。
3. 原因與風險因素
Section titled “3. 原因與風險因素”BBSOAS是由位於第5號染色體（5q15）上的NR2F1基因（又稱COUP-TF1）的異合子突變引起。NR2F1編碼一種孤兒核受體蛋白。
已報告的突變類型如下：
- 錯義突變：導致胺基酸取代。與缺失相比，往往表現出更嚴重的表型。
- 無義突變：產生提前終止密碼子。
- 框架位移突變：插入或缺失導致閱讀框架移位。
- 非框架位移插入/缺失：保持閱讀框架不變的突變。
- 轉譯起始突變：轉譯起始位點的突變。
- 全基因缺失：NR2F1基因整體缺失。
DNA結合結構域的突變與癲癇發作、觸覺過敏、運動遲緩、無法獨立行走、無法語言溝通的高發生率相關。
由於是體染色體顯性遺傳，有NR2F1突變的父母是風險因素。但報告的大多數病例是由新發突變引起，通常沒有家族史。
4. 診斷與檢查方法
Section titled “4. 診斷與檢查方法”BBSOAS根據特徵性徵兆和症狀的組合被懷疑，並通過基因檢測確診。通常在兒童期診斷，但在2014年疾病概念確立之前被誤診的成人中，也有後來才被發現的病例。
確診採用以下檢查：
- 全外顯子組測序：全面分析包括NR2F1基因在內的所有外顯子序列。是最常見的確診手段。
- NR2F1特異性測序：針對目標基因的靶向分析方法。
- 產前診斷：有報告指出，在腦室擴大的胎兒中，透過羊膜穿刺進行脈絡膜新生血管測序（拷貝數變異分析）可做出診斷。
| 檢查方法 | 評估對象 | 注意事項 |
|---|---|---|
| 眼底檢查 | 視神經盤蒼白和凹陷 | 最基本的檢查 |
| OCT | 視神經纖維層厚度 | 需要患童配合 |
| 視野檢查 | 視野缺損範圍 | 受發展障礙或眼球震顫限制 |
神經影像學檢查
Section titled “神經影像學檢查”MRI報告了以下發現。
- 胼胝體增厚或變薄
- 雙側視神經體積減少
- 淚腺發育不全
- 顳葉和側裂周圍皮質的腦回畸形
由於以視神經萎縮為主要特徵，鑑別範圍很廣。遺傳性、壓迫性、中毒性、感染性和發炎性視神經萎縮都是鑑別對象。有報告指出，過去曾被誤診為ALG6-CDG（一種糖基化異常症）的病例後來被確認為BBSOAS。
Q
BBSOAS通常在什麼年齡被診斷？
A
通常在兒童期因視覺異常或發展遲緩被發現。在2014年疾病概念確立之前，許多病例被認為未診斷或誤診。隨著基因檢測的普及，診斷率有望提高。
5. 標準治療方法
Section titled “5. 標準治療方法”目前尚無針對BBSOAS的根本性治療方法。管理目標是緩解症狀和最大化發展。
- 定期全面的眼科檢查：評估視神經萎縮並監測視功能。
- 低視力照護：若存在嚴重視力障礙，低視力專家的評估和輔助器具的處方是有用的。
- 物理治療：促進運動發育和處理肌張力低下。
- 職能治療：支持日常生活活動的獲得。
- 語言治療：針對語言發展遲緩進行介入。
- 行為治療：伴隨自閉症類群障礙時有效。
- 抗癲癇藥物：出現嬰兒點頭痙攣或癲癇發作時使用。
- 睡眠障礙的處理：包括睡眠衛生指導和必要時藥物治療。
6. 病理生理學與詳細發病機制
Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”NR2F1基因編碼一種孤兒核受體蛋白。使用小鼠模型的研究表明，NR2F1參與以下過程。
- 細胞命運決定
- 分化
- 細胞遷移
- 細胞存活
- 器官形成
NR2F1主要在視神經、視丘和大腦皮質中表現。這反映了NR2F1在以下發育過程中的特定角色。
- 皮質模式形成：調控大腦皮質的區域分化。
- 視丘皮質軸突導引：引導連接視丘和皮質的神經迴路形成。
- 眼和視神經發育：對視覺系統的正常形成不可或缺。
NR2F1的突變導致蛋白質功能喪失，抑制神經發育。這是BBSOAS中視神經萎縮、皮質視覺障礙和智力障礙的基礎。
錯義突變比全基因缺失表現出更嚴重表型的趨勢表明，突變蛋白可能通過顯性負效應發揮作用。
Q
視神經萎縮會進展嗎？
A
目前的知識表明，BBSOAS中視神經萎縮的進展尚未有報導。視神經異常被認為是先天性和靜止性的，出生後早期建立的狀態得以維持。然而，該疾病概念較新，長期數據有限。
8. 參考文獻
Section titled “8. 參考文獻”- Chang MY, Borchert MS. Advances in the evaluation and management of cortical/cerebral visual impairment in children. Surv Ophthalmol. 2020;65:708-724.
- Desai NK, Kralik SF, Edmond JC, Shah V, Huisman TAGM, Rech M, et al. Common Neuroimaging Findings in Bosch-Boonstra-Schaaf Optic Atrophy Syndrome. AJNR Am J Neuroradiol. 2023;44(2):212-217. PMID: 36702506.
- Valentin I, Caro P, Fischer C, Brennenstuhl H, Schaaf CP. The Natural Course of Bosch-Boonstra-Schaaf Optic Atrophy Syndrome. Clin Genet. 2025;108(2):168-178. PMID: 39972940.