سندرم آنجلمن (Angelman syndrome; AS) یک اختلال عصبی-رشدی است که در اثر از دست دادن عملکرد کپی مادری ژن UBE3A واقع در کروموزوم 15q11-q13 ایجاد میشود. در ICD-10-CM با کد Q93.51 طبقهبندی میشود.
آنژلمان سندرم، همراه با سندرم پرادر-ویلی، به عنوان یک نمونه کلاسیک از بیماریهای مربوط به نقشپذیری ژنومی شناخته میشود. نقشپذیری ژنومی پدیدهای است که در آن یک نسخه از ژن توسط متیلاسیون سرکوب شده و تنها نسخه غیرمتیله بیان میشود.
شیوع تخمینی ۱ در ۱۲۰۰۰ تا ۲۴۰۰۰ نفر است. تفاوت جنسیتی ندارد و معمولاً در دوران نوزادی تشخیص داده میشود. به دلیل موارد تشخیص داده نشده و گزارشنشده، شیوع واقعی ممکن است بالاتر باشد.
هر دو بیماری به دلیل ناهنجاری در ناحیه کروموزومی 15q11-q13 ایجاد میشوند. سندرم آنجلمن ناشی از از دست دادن عملکرد UBE3A با منشأ مادری است، در حالی که سندرم پرادر-ویلی ناشی از از دست دادن عملکرد ژن با منشأ پدری است. اگرچه هر دو ناهنجاری چاپی (imprinting) در همان ناحیه کروموزومی هستند، تصویر بالینی آنها بسیار متفاوت است.
بیشتر بیماران مبتلا به سندرم آنجلمن دارای ناتوانی ذهنی شدید هستند و بیان علائم ذهنی برای آنها دشوار است. علائم اصلی که توسط مراقبان مشاهده میشود به شرح زیر است:
یافتههای چشمی در ۲۰ تا ۸۰٪ از بیماران مشاهده میشود.
یافتههای شایع
استرابیسم (انحراف چشم): شایعترین یافته چشمی در بیماران سندرم آنجلمن است. انحراف افقی غالب است.
کاهش رنگدانه عنبیه: احتمال دخالت ژن P روی کروموزوم ۱۵ وجود دارد. به صورت عنبیه آبی کمرنگ مشاهده میشود.
ناهنجاریهای انکساری: نزدیکبینی، دوربینی و آستیگماتیسم دیده میشود. احتمال آستیگماتیسم بیشتر است.
یافتههای نادر
نیستاگموس: اغلب از نوع افقی.
لکههای براشفیلد: لکههای سفید روی سطح عنبیه.
آتروفی عصب بینایی: به ندرت گزارش شده است.
اختلال حرکات چشم: شامل آپراکسی حرکات چشم.
ژن P روی کروموزوم 15 قرار دارد و در تولید پروتئین غشایی مهم ملانوزوم نقش دارد. بنابراین، بیماران با حذف 15q11-q13 ممکن است کاهش رنگدانه مشابه آلبینیسم چشمی-پوستی نشان دهند.
ممکن است از بدو تولد وجود داشته باشد، اما گاهی در اواخر دوران کودکی بروز میکند. شدت آن از متناوب تا ثابت متغیر است. پیگیری منظم با معاینات چشم پزشکی مهم است.
علت سندرم آنجلمن از دست دادن عملکرد کپی مادری ژن UBE3A است. UBE3A آنزیم E3 یوبیکوئیتین لیگاز را کد میکند که در تجزیه پروتئین و انعطافپذیری سیناپسی نقش مهمی دارد.
از دست دادن عملکرد از طریق چهار مکانیسم زیر رخ میدهد.
| مکانیسم | فراوانی |
|---|---|
| حذف مادری (حذف de novo) | حدود ۷۰٪ |
| جهش ژن UBE3A | حدود ۱۰٪ |
| دیسومی تکوالدی پدری | حدود ۵٪ |
| ناهنجاری چاپی | حدود ۵٪ |
حذف مادری شایعترین است و حدود ۷۰٪ موارد را تشکیل میدهد. علت آن حذف جدید (de novo) در ناحیه 15q11-q13 کروموزوم مادری است.
دیسومی تکوالدی پدری (UPD) زمانی رخ میدهد که هر دو نسخه کروموزوم ۱۵ از پدر به ارث برسد. به دلیل نبود UBE3A مادری، بیماری بروز میکند.
در ناهنجاری چاپگذاری، الگوی متیلاسیون DNA در آلل مادری مختل شده و بیان UBE3A سرکوب میشود.
تشخیص سندرم آنجلمن بر اساس ویژگیهای بالینی، آزمایش ژنتیک و تصویربرداری عصبی است. از آنجایی که تصویر بالینی با اختلال طیف اوتیسم و دیگر اختلالات همپوشانی دارد، آزمایش ژنتیک برای تشخیص دقیق ضروری است.
ویژگیهای اصلی زیر به تشخیص کمک میکنند.
MRI یا CT ممکن است ناهنجاریهای ساختاری مخچه و مغز را نشان دهند. با این حال، یافتههای تصویربرداری اغلب طبیعی تفسیر میشوند.
معمولاً در دوران کودکی تشخیص داده میشود. تأخیر رشدی، تشنج و الگوهای رفتاری مشخص اغلب زمینهساز تشخیص هستند. تشخیص قطعی با آزمایش ژنتیکی تأیید میشود.
در حال حاضر درمان قطعی برای سندرم آنجلمن وجود ندارد. محور اصلی مدیریت، درمان علامتی و مداخله زودهنگام توسط تیم چندتخصصی برای علائم عصبی-رشدی و رفتاری است.
در مرور Chang (2020)، نتایج جراحی استرابیسم در کودکان مبتلا به اختلال بینایی قشری به این صورت گزارش شده است: ۵۶٪ به انحراف افقی کمتر از ۱۰ پریسم دیوپتر (PD) اصلاح شدند، ۲۸٪ انحراف ۱۱ تا ۲۴ PD داشتند و ۱۶٪ نتیجه ضعیف با ۲۵ PD یا بیشتر داشتند1). جراحی در مواردی که بهبود بینایی، ثبات وضعیت چشم و کنترل بیماریهای عصبی همراه خوب است، توصیه میشود.
ژن UBE3A آنزیم E3 یوبیکوئیتین لیگاز را کد میکند. این آنزیم تجزیه پروتئینها را از طریق سیستم یوبیکوئیتین-پروتئازوم تنظیم کرده و نقش مهمی در حفظ انعطافپذیری سیناپسی ایفا میکند.
در سلولهای عصبی مغز، UBE3A پدری به دلیل نقشپذیری (ایمپرینتینگ) سرکوب میشود. بنابراین، از دست دادن عملکرد کپی مادری به معنای فقدان کامل پروتئین UBE3A در سلولهای عصبی است.
پاتوفیزیولوژی ناشی از از دست دادن عملکرد UBE3A به شرح زیر است.
مکانیسم پاتوفیزیولوژیک عوارض چشمی به طور کامل شناخته نشده است. در مورد استرابیسم، ناهنجاریهای رشدی سیستم بینایی و اختلال در مدارهای عصبی کنترلکننده حرکات چشم فرض میشود. هیپوپیگمانتاسیون با کاهش تولید ملانین به دلیل از دست دادن یک آلل ژن P (ژن OCA2) که در حذف 15q11-q13 قرار دارد، توضیح داده میشود.
تحقیقات در زمینه ژن درمانی برای رساندن یک کپی عملکردی از ژن UBE3A به نورونهای مبتلا در حال پیشرفت است. رویکردهای مبتنی بر ناقل ویروس مرتبط با آدنو (AAV) در مدلهای حیوانی در حال بررسی هستند.
UBE3A پدری معمولاً در مغز توسط رونویسی RNA آنتیسنس مهار میشود. درمان ASO با هدف تخریب این RNA آنتیسنس و بازگرداندن بیان UBE3A پدری انجام میشود. کارآزماییهای بالینی در حال انجام است.
تحقیقات برای یافتن داروهایی که انعطافپذیری سیناپسی را افزایش داده یا اهداف پاییندست مسیر سیگنالدهی UBE3A را تنظیم میکنند، در حال انجام است.
