Sindrom Angelman (AS) adalah gangguan perkembangan saraf yang disebabkan oleh hilangnya fungsi salinan gen UBE3A dari ibu yang terletak pada kromosom 15q11-q13. Dalam ICD-10-CM diklasifikasikan sebagai Q93.51.
Bersama dengan sindrom Prader-Willi, sindrom ini dikenal sebagai contoh klasik penyakit pencetakan genom. Pencetakan genom adalah fenomena di mana satu salinan gen ditekan oleh metilasi, dan hanya salinan yang tidak termetilasi yang diekspresikan.
Perkiraan prevalensi adalah 1 dari 12.000 hingga 24.000 orang. Tidak ada perbedaan jenis kelamin, dan biasanya didiagnosis pada masa bayi. Prevalensi sebenarnya mungkin lebih tinggi karena kasus yang tidak terdiagnosis atau tidak dilaporkan.
Kedua penyakit terjadi karena kelainan pada kromosom 15q11-q13. AS disebabkan oleh hilangnya fungsi UBE3A dari ibu, sedangkan sindrom Prader-Willi disebabkan oleh hilangnya fungsi gen dari ayah. Meskipun keduanya merupakan kelainan pencetakan pada daerah kromosom yang sama, gambaran klinisnya sangat berbeda.
Kebanyakan pasien sindrom Angelman mengalami disabilitas intelektual berat, sehingga sulit untuk mengeluhkan gejala subjektif. Tanda-tanda utama yang diperhatikan oleh pengasuh adalah sebagai berikut:
Temuan oftalmologis ditemukan pada 20–80% pasien.
Temuan yang Sering Terjadi
Strabismus: Temuan oftalmologis paling umum pada pasien sindrom Angelman. Deviasi dominan horizontal.
Hipopigmentasi iris: Diduga melibatkan gen P pada kromosom 15. Diamati sebagai iris biru pucat.
Kelainan refraksi: Miopia, hipermetropia, dan astigmatisme dapat ditemukan. Astigmatisme mungkin lebih sering terjadi.
Temuan yang jarang
Nistagmus: Sering bersifat horizontal.
Bercak Brushfield: Bercak putih pada permukaan iris.
Atrofi saraf optik: Jarang dilaporkan.
Gangguan gerakan mata: Termasuk apraksia gerakan mata.
Gen P terletak pada kromosom 15 dan terlibat dalam produksi protein membran penting dari melanosom. Oleh karena itu, pasien dengan delesi 15q11-q13 dapat menunjukkan penurunan pigmentasi yang mirip dengan albinisme okulokutaneus.
Mungkin sudah ada sejak lahir, tetapi juga dapat muncul pada akhir masa kanak-kanak. Tingkat keparahannya bervariasi dari intermiten hingga konstan. Pemantauan rutin oleh dokter mata sangat penting.
Penyebab sindrom Angelman adalah hilangnya fungsi salinan gen UBE3A dari ibu. UBE3A mengkode enzim E3 ubiquitin ligase, yang berperan penting dalam degradasi protein dan plastisitas sinaps.
Hilangnya fungsi terjadi melalui empat mekanisme:
| Mekanisme | Frekuensi |
|---|---|
| Delesi maternal (delesi de novo) | Sekitar 70% |
| Mutasi gen UBE3A | Sekitar 10% |
| Disomi uniparental paternal | Sekitar 5% |
| Kelainan pencetakan gen | Sekitar 5% |
Delesi maternal adalah yang paling umum, mencakup sekitar 70% kasus. Disebabkan oleh delesi baru (de novo) pada kromosom 15q11-q13 yang berasal dari ibu.
Disomi uniparental paternal (UPD) terjadi ketika kedua salinan kromosom 15 diwarisi dari ayah. Tidak adanya UBE3A dari ibu menyebabkan penyakit ini.
Pada kelainan pencetakan (imprinting), pola metilasi DNA pada alel maternal terganggu, sehingga ekspresi UBE3A tertekan.
Diagnosis sindrom Angelman didasarkan pada ciri klinis, pemeriksaan genetik, dan pencitraan saraf. Karena gambaran klinis tumpang tindih dengan gangguan spektrum autisme dan lainnya, pemeriksaan genetik sangat penting untuk diagnosis yang akurat.
Ciri-ciri inti berikut menjadi petunjuk diagnosis.
MRI atau CT dapat menunjukkan kelainan struktural pada serebelum dan serebrum. Namun, temuan pencitraan sering diinterpretasikan normal.
Biasanya didiagnosis pada masa kanak-kanak awal. Keterlambatan perkembangan, epilepsi, dan pola perilaku khas sering menjadi pemicu. Diagnosis pasti diperoleh melalui tes genetik.
Saat ini belum ada pengobatan kuratif untuk sindrom Angelman. Penanganan berfokus pada manajemen gejala neurodevelopmental dan perilaku melalui terapi simtomatik multidisiplin dan intervensi dini.
Dalam tinjauan Chang (2020), hasil operasi strabismus pada anak-anak dengan gangguan penglihatan serebral dilaporkan: 56% terkoreksi menjadi deviasi horizontal ≤10 prisma dioptri (PD), 28% menjadi posisi mata 11–24 PD, dan 16% ≥25 PD dengan hasil buruk1). Pembedahan direkomendasikan pada kasus dengan perbaikan penglihatan, stabilisasi posisi mata, dan kontrol komorbiditas neurologis yang baik.
Gen UBE3A mengkode E3 ubiquitin ligase. Enzim ini mengontrol degradasi protein melalui sistem ubiquitin-proteasome dan memainkan peran penting dalam mempertahankan plastisitas sinaptik.
Di neuron otak, UBE3A dari ayah ditekan oleh pencetakan genetik. Oleh karena itu, hilangnya fungsi salinan dari ibu berarti tidak adanya protein UBE3A sama sekali di neuron.
Patofisiologi yang disebabkan oleh hilangnya fungsi UBE3A adalah sebagai berikut:
Mekanisme patofisiologi komplikasi oftalmologis belum sepenuhnya dipahami. Untuk strabismus, diduga terdapat kelainan perkembangan sistem visual dan gangguan sirkuit saraf yang mengontrol gerakan mata. Hipopigmentasi dijelaskan oleh penurunan produksi melanin akibat hilangnya satu alel gen P (gen OCA2) yang termasuk dalam delesi 15q11-q13.
Penelitian terapi gen untuk mengirimkan salinan fungsional UBE3A ke neuron yang terkena sedang berlangsung. Pendekatan menggunakan vektor virus adeno-associated (AAV) sedang diuji pada model hewan.
UBE3A dari pihak ayah biasanya ditekan di otak melalui transkripsi RNA antisense. Terapi ASO bertujuan untuk mendegradasi RNA antisense ini dan mengembalikan ekspresi UBE3A dari pihak ayah. Uji klinis sedang berlangsung.
Penelitian sedang dilakukan untuk mencari obat yang meningkatkan plastisitas sinaps atau memodulasi target hilir jalur sinyal UBE3A.
