Das Angelman-Syndrom (Angelman syndrome; AS) ist eine neurologische Entwicklungsstörung, die durch einen Funktionsverlust der mütterlichen Kopie des UBE3A-Gens auf Chromosom 15q11-q13 verursacht wird. In der ICD-10-CM wird es unter Q93.51 klassifiziert.
Zusammen mit dem Prader-Willi-Syndrom gilt es als klassisches Beispiel für eine Erkrankung der genomischen Prägung. Genomische Prägung ist ein Phänomen, bei dem eine Kopie eines Gens durch Methylierung unterdrückt wird und nur die nicht methylierte Kopie exprimiert wird.
Die geschätzte Prävalenz liegt bei 1 zu 12.000 bis 24.000 Personen. Es gibt keine Geschlechterunterschiede, und die Diagnose wird normalerweise im Kleinkindalter gestellt. Die tatsächliche Prävalenz könnte aufgrund nicht diagnostizierter oder nicht gemeldeter Fälle höher sein.
Beide Erkrankungen werden durch Anomalien in der Chromosomenregion 15q11-q13 verursacht. Das Angelman-Syndrom wird durch einen Funktionsverlust des mütterlichen UBE3A verursacht, während das Prader-Willi-Syndrom durch einen Funktionsverlust der väterlichen Gene verursacht wird. Obwohl es sich um eine Imprinting-Anomalie in derselben Chromosomenregion handelt, unterscheiden sich die klinischen Bilder erheblich.
Die meisten Patienten mit Angelman-Syndrom haben eine schwere geistige Behinderung, sodass subjektive Symptome schwer zu äußern sind. Die wichtigsten von den Eltern bemerkten Anzeichen sind wie folgt.
Augenärztliche Befunde treten bei 20–80 % der Patienten auf.
Häufige Befunde
Schielen (Strabismus): Der häufigste augenärztliche Befund bei Patienten mit Angelman-Syndrom. Vorwiegend horizontale Abweichung.
Verminderte Pigmentierung der Iris: Eine Beteiligung des P-Gens auf Chromosom 15 wird vermutet. Erscheint als hellblaue Iris.
Brechungsfehler : Kurzsichtigkeit, Weitsichtigkeit und Astigmatismus können auftreten. Astigmatismus könnte häufiger sein.
Seltene Befunde
Nystagmus : meist horizontal.
Brushfield-Flecken : weiße Flecken auf der Irisoberfläche.
Sehnervenatrophie : selten berichtet.
Augenbewegungsstörungen : einschließlich okulomotorischer Apraxie.
Das P-Gen befindet sich auf Chromosom 15 und ist an der Produktion eines wichtigen Membranproteins der Melanosomen beteiligt. Daher können Patienten mit einer Deletion 15q11-q13 eine dem okulokutanen Albinismus ähnliche Hypopigmentierung aufweisen.
Es kann von Geburt an vorhanden sein, aber auch später in der Kindheit auftreten. Es kann intermittierend oder konstant sein. Regelmäßige augenärztliche Kontrollen sind wichtig.
Die Ursache des Angelman-Syndroms ist der Funktionsverlust der mütterlichen Kopie des UBE3A-Gens. UBE3A kodiert für ein E3-Ubiquitin-Ligase-Enzym, das eine wichtige Rolle beim Proteinabbau und der synaptischen Plastizität spielt.
Der Funktionsverlust erfolgt durch vier Mechanismen.
| Mechanismus | Häufigkeit |
|---|---|
| Maternale Deletion (De-novo-Deletion) | Etwa 70 % |
| UBE3A-Genmutation | Etwa 10 % |
| Paternale uniparentale Disomie | Etwa 5% |
| Imprinting-Störung | Etwa 5% |
Maternale Deletion ist am häufigsten und macht etwa 70% der Fälle aus. Ursache ist eine De-novo-Deletion in der mütterlichen Chromosomenregion 15q11-q13.
Paternale uniparentale Disomie (UPD) tritt auf, wenn beide Kopien von Chromosom 15 vom Vater geerbt werden. Die Erkrankung entsteht durch das Fehlen des mütterlichen UBE3A.
Bei einer Prägestörung ist das DNA-Methylierungsmuster auf dem mütterlichen Allel gestört, was die Expression von UBE3A unterdrückt.
Die Diagnose des Angelman-Syndroms basiert auf klinischen Merkmalen, Gentests und Neurobildgebung. Da das klinische Bild mit Autismus-Spektrum-Störungen usw. überlappen kann, sind Gentests für eine genaue Diagnose unerlässlich.
Die folgenden Kernmerkmale sind diagnostische Hinweise.
MRT oder CT können strukturelle Anomalien des Kleinhirns und Großhirns zeigen. Allerdings werden die Bildbefunde oft als normal interpretiert.
Die Diagnose wird in der Regel im Kleinkindalter gestellt. Entwicklungsverzögerungen, Epilepsie und charakteristische Verhaltensmuster sind häufig der Auslöser. Ein Gentest bestätigt die Diagnose.
Derzeit gibt es keine kurative Behandlung für das Angelman-Syndrom. Der Schwerpunkt der Behandlung liegt auf einer multidisziplinären symptomatischen Therapie und frühen Intervention bei neurologischen Entwicklungs- und Verhaltenssymptomen.
In einer Übersichtsarbeit von Chang (2020) wurden die Ergebnisse der Schieloperation bei Kindern mit zerebraler Sehbehinderung wie folgt berichtet: 56 % wurden auf eine horizontale Abweichung von 10 Prismendioptrien (PD) oder weniger korrigiert, 28 % hatten eine Augenstellung von 11–24 PD und 16 % hatten ein schlechtes Ergebnis mit 25 PD oder mehr1). Eine Operation wird bei Fällen mit guter Sehverbesserung, stabiler Augenstellung und guter Kontrolle neurologischer Begleiterkrankungen empfohlen.
Das UBE3A-Gen kodiert für eine E3-Ubiquitin-Ligase. Dieses Enzym reguliert den Proteinabbau über das Ubiquitin-Proteasom-System und spielt eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der synaptischen Plastizität.
In den Nervenzellen des Gehirns wird das väterliche UBE3A durch Prägung unterdrückt. Daher führt der Funktionsverlust der mütterlichen Kopie zu einem vollständigen Fehlen des UBE3A-Proteins in den Neuronen.
Die durch den Funktionsverlust von UBE3A verursachten Krankheitszustände sind wie folgt.
Die Pathophysiologie der ophthalmologischen Komplikationen ist nicht vollständig geklärt. Bei Schielen wird eine Entwicklungsstörung des visuellen Systems und eine Schädigung der neuronalen Schaltkreise, die die Augenbewegungen steuern, vermutet. Die Hypopigmentierung wird durch eine verminderte Melaninproduktion aufgrund des Verlusts eines Allels des P-Gens (OCA2-Gen) in der 15q11-q13-Deletion erklärt.
Die Forschung zur Gentherapie, die eine funktionelle UBE3A-Kopie an betroffene Nervenzellen liefert, schreitet voran. Ein Ansatz mit Adeno-assoziierten Virus (AAV)-Vektoren wird in Tiermodellen untersucht.
Das väterliche UBE3A wird normalerweise im Gehirn durch Antisense-RNA-Transkription unterdrückt. Die ASO-Therapie zielt darauf ab, diese Antisense-RNA abzubauen und die Expression des väterlichen UBE3A wiederherzustellen. Klinische Studien laufen.
Es wird nach Medikamenten gesucht, die die synaptische Plastizität verstärken oder nachgeschaltete Ziele des UBE3A-Signalwegs modulieren.
