视神经萎缩
频率：MERRF患者中39%（Hirano等13/36例），m.8344A>G突变携带者总体中10%（Altmann等34例）1)
表现：双侧对称性视盘苍白1)。有报告称遗传学确诊的儿童及年轻成人7例中6例（85.7%）存在视神经萎缩。
注意点：所有3例视觉无症状患者均检测到RNFL和黄斑GCC变薄。
MERRF综合征的神经眼科临床表现
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. MERRF综合征的神经眼科临床特征
Section titled “1. MERRF综合征的神经眼科临床特征”伴有破碎红纤维的肌阵挛癫痫（MERRF）是一种由线粒体DNA突变引起的罕见多系统线粒体病。ICD-10分类为E88.4（线粒体代谢障碍）。
MERRF约80%由MT-TK基因的m.8344A>G点突变引起5)。该突变导致tRNA赖氨酸功能异常，阻碍氧化磷酸化所需蛋白质的组装1)。其他致病突变包括m.8356T>C、m.8363G>A、m.3243A>G等5)。MT-TC基因的新突变（m.5820C>A）也有报道2)。
遗传方式几乎均为母系遗传。线粒体脑肌病的代表性疾病包括慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO）、MELAS和MERRF，其中MELAS最为常见。
MERRF的患病率估计低于十万分之一。平均发病年龄为45岁5)，但也有在婴幼儿早期以癫痫发作发病的病例。据报道，m.8344A>G突变携带者中92.3%会出现癫痫4)。
异质性（同一细胞内突变型与野生型mtDNA的混合比例）程度不同，临床表现差异很大1)3)。突变负荷低时，可能出现无中枢神经系统症状的轻型。也有报告称，一个家系连续四代未出现中枢神经系统临床症状3)。
Q
MERRF如何遗传？
A
线粒体DNA仅由母亲遗传，因此呈母系遗传模式。突变型mtDNA的比例（异质性）因个体和组织而异，影响临床症状的严重程度。详情请参阅“原因与风险因素”章节。
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”
P P Rath, S Jenkins, M Michaelides et al. Characterisation of the macular dystrophy in patients with the A3243G mitochondrial DNA point mutation with fundus autofluorescence. The British Journal of Ophthalmology. 2008 Jan 22; 92(5):623. Figure 2. PMCID: PMC2569141. License: CC BY.
1994年至2001年间MERRF综合征患者的临床特征总结
MERRF的经典四联征包括肌阵挛、全身性癫痫、共济失调以及肌肉活检中的破碎红纤维。在神经眼科领域，以下症状为主诉。
- 视力下降：伴随视神经萎缩进行性发生，常为双侧对称性。
- 肌阵挛：不自主的快速肌肉收缩与松弛，通常持续1-2秒5)。光刺激可诱发2)。
- 癫痫发作：肌阵挛发作最常见，但也有全身强直-阵挛发作、局灶性发作、失神发作等报道5)。
- 小脑性共济失调：运动失调和构音障碍呈进行性出现4)。
- 感音神经性耳聋：常合并出现。
- 末梢麻木：由周围神经病变引起的远端为主的感覺障碍2)。
- 肌力下降·易疲劳感：由肌病引起4)。
临床所见（神经眼科所见）
Section titled “临床所见（神经眼科所见）”MERRF相关的主要神经眼科所见包括视神经萎缩/视神经病变、眼肌麻痹、眼睑下垂、色素性视网膜病变和眼球震颤五种。
眼肌麻痹·眼睑下垂
眼肌麻痹：34例中2例（5.9%）。外眼肌运动受限的报告存在差异：2/2例（Zhu等），7例中3例（42.9%，Grönlund等）。
眼睑下垂：34例中10例（29.4%，Mancuso等）。7例中1例（Grönlund等）。
视网膜病变·眼球震颤
色素性视网膜病变：24例中4例（16.7%，Mancuso等）。7例中1例视网膜营养不良（Grönlund等）。
眼震：7例中有1例（Grönlund等）。
Q
视力正常时视神经也可能有异常吗？
A
即使视觉上无症状的患者，OCT检查也可能检测到视网膜神经纤维层和黄斑区神经节细胞复合体变薄。这反映了潜在的视网膜神经细胞丢失，建议定期眼科随访。
- 破碎红纤维：m.8344A>G突变中96%通过肌肉活检确认1)。
- 多发性脂肪瘤：发生率3%～32.4%，不同报告有差异1)。有研究指出高异质性水平与脂肪瘤大小相关1)。
- 心肌病、糖尿病、甲状腺功能减退：作为多器官功能障碍的一部分合并出现5)。
- 乳酸酸中毒：脑脊液乳酸水平升高2)。
- 智力障碍、痴呆：出现在进展期病例中。
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”MERRF的病因是线粒体DNA（mtDNA）突变。
- MT-TK基因的m.8344A>G突变：最常见，约占所有病例的80%5)。导致tRNA赖氨酸结构异常，损害氧化磷酸化所需蛋白质的合成1)。
- 其他mtDNA突变：m.8356T>C、m.8363G>A、m.3243A>G、m.3255G>A、MT-TC基因的m.5820C>A等2)5)。
- 母系遗传：mtDNA仅从母亲遗传，因此发病家系中仅通过母系传播。
- 异质性（heteroplasmy）与阈值效应：当突变型mtDNA的比例超过组织特异性阈值时，会出现生化异常3)。骨骼肌的阈值估计为突变量的60-90%，如果野生型mtDNA残留约15%，翻译和COX活性几乎可以恢复正常3)。
- 核修饰基因：存在影响mtDNA分离和复制、调节组织间突变量分布的因子3)。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”临床诊断标准
Section titled “临床诊断标准”MERRF的诊断采用以下4个临床特征（经典四联征）。
- 肌阵挛
- 全面性癫痫
- 共济失调
- 肌肉活检中的破碎红纤维
分子遗传学检测
Section titled “分子遗传学检测”确诊需要进行分子遗传学检测。超过80%的患者可检测到m.8344A>G突变5)。
- 样本：从血液、尿液、肌肉中提取DNA
- 方法：通过PCR-RFLP法进行异质性定量3)
- 注意事项：通常尿液中的异质性水平高于血液3)
Gomori三色改良染色可见破碎红纤维。可见SDH强染色、COX缺失纤维。COX-SDH双重染色中约5%可见COX缺失纤维2)。电子显微镜下可见肌膜下线粒体异常增殖和伸长2)。
神经生理学检查
Section titled “神经生理学检查”- 神经传导检查：表现为感觉性神经病模式2)
- 脑电图（EEG）：可见光敏感性。巨大体感诱发电位（SEP 90μV，正常 <10μV）具有特征性2)
- 肌电图：远端下肢可见肌源性改变2)
- 脑MRI：有时可见小脑萎缩、齿状核信号改变2)。通常也可正常1)
- MR波谱成像：常可检测到乳酸峰1)
- 光学相干断层扫描（OCT）：即使在无症状患者中也能检测到视网膜神经纤维层和视网膜神经节细胞复合体变薄1)
- 眼底检查：视盘苍白1)
乳酸19 mg/dL（正常4.2～17.0）、丙酮酸1.2 mg/dL（正常0.3～0.9）轻度升高2)。
线粒体呼吸链酶活性
Section titled “线粒体呼吸链酶活性”骨骼肌的复合体IV活性降至对照的55%～69%2)。
MERRF是进行性肌阵挛癫痫（PME）的一种类型，需与以下疾病进行鉴别。
| 疾病 | 鉴别要点 |
|---|---|
| 青少年肌阵挛癫痫（JME） | 无认知功能下降或共济失调进展，预后良好 |
| Lafora病 | 皮肤活检可见Lafora小体阳性 |
| Unverricht-Lundborg病 | CSTB基因突变，进展缓慢 |
| 神经元蜡样脂褐质沉积症 | 视网膜变性显著，酶缺乏 |
早期易误诊为JME，共济失调和认知功能下降等全身伴随症状有助于PME的鉴别1)。
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”目前MERRF尚无根治方法。治疗以对症治疗为主，基本采用癫痫管理与全身支持治疗相结合的多学科方法。
对于肌阵挛癫痫，左乙拉西坦被认为最有效5)。
- 左乙拉西坦+氯硝西泮联合疗法：一项针对17例MERRF患者的研究显示，从单药治疗转为联合治疗的12例患者全部改善。认知功能和协调运动也有改善的报道5)。
- 氯硝西泮：作为苯二氮䓬类药物，单独使用也对肌阵挛有效5)。
- 唑尼沙胺：有效性已被提示5)。
- 吡拉西坦：对部分病例有效5)。在一例68岁日本女性病例中，停用苯妥英和卡马西平后，改用以吡拉西坦和左乙拉西坦为主的处方，症状得到改善2)。
| ASM | 对肌阵挛的效果 | 注意事项 |
|---|---|---|
| 左乙拉西坦 | 有效 | 一线用药 |
| 氯硝西泮 | 有效 | 镇静作用 |
| 唑尼沙胺 | 可能有效 | — |
| 吡拉西坦 | 可能有效 | — |
| 丙戊酸 | — | 原则上禁忌（线粒体毒性） |
| 苯妥英 | 肌阵挛恶化 | 避免使用 |
| 卡马西平 | 肌阵挛恶化 | 避免使用 |
全身支持治疗
Section titled “全身支持治疗”为辅助线粒体功能，经验性推荐以下补充剂，但缺乏强有力的证据1)。
- 辅酶Q10（泛醇）：辅助电子传递链
- L-肉碱：辅助脂肪酸代谢
- α-硫辛酸：抗氧化作用1)
- 维生素E：抗氧化作用1)
- 一水肌酸：辅助能量生成1)
- B族维生素：辅助线粒体代谢
推荐进行物理治疗和有氧运动以维持运动能力。作业治疗和言语治疗也有帮助4)。
需要神经内科、眼科、心内科和内分泌科的定期随访1)。建议每3个月进行临床评估、血液检查、脑电图和ASM血药浓度监测5)。
Q
为什么丙戊酸不能用于MERRF？
A
实验证实丙戊酸会降低线粒体呼吸链复合物I和IV的活性，在MERRF等线粒体疾病中可能加重病情5)。癫痫治疗应优先选用左乙拉西坦、氯硝西泮等线粒体毒性较低的药物。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”MERRF的病理源于mtDNA突变导致的线粒体功能障碍。
MT-TK基因的m.8344A>G突变改变了tRNA赖氨酸的结构，损害线粒体内的蛋白质合成（氧化磷酸化复合物的组装）1)。结果导致ATP生成减少，能量需求高的器官（脑、骨骼肌、心肌）优先受损3)。
异质性与阈值效应
Section titled “异质性与阈值效应”线粒体DNA突变以异质状态存在，当突变型mtDNA的比例超过组织特异性阈值时，会出现生化表型3)。
- 骨骼肌的病理阈值：突变量60~90%3)
- 残留野生型mtDNA约15%时，翻译和COX活性可恢复至接近正常水平3)
- 核修饰基因组织特异性地调节mtDNA的分离和复制3)
作为对COX缺乏（呼吸链复合体IV障碍）的代偿反应，肌膜下异常线粒体增殖，形成破碎红纤维（RRF）2)。电子显微镜下可见异常延长的线粒体显著增殖和副结晶体包涵体2)。
视神经病变的机制
Section titled “视神经病变的机制”视网膜神经节细胞能量需求高，对线粒体功能障碍脆弱1)。即使在视觉无症状的患者中，也能检测到RNFL和GCC变薄，提示潜在的神经细胞丢失正在进展。
线粒体功能障碍会导致氧化应激增加、免疫系统异常和线粒体动力学改变，并参与癫痫发作的病理过程4)。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”迷走神经刺激疗法（VNS）的快速递增法
Section titled “迷走神经刺激疗法（VNS）的快速递增法”Baysal等人（2025）对一名携带m.8344A>G突变的38岁女性超难治性癫痫持续状态（SRSE）患者植入了VNS装置并采用快速递增法（6天内增加至2 mA）4)。VNS植入7天后肌阵挛开始改善，21天后全面性强直-阵挛发作消失。2年随访期间无全面性强直-阵挛发作或癫痫持续状态复发，肌阵挛也减少。VNS的作用机制推测为通过刺激左迷走神经激活孤束核→蓝斑核（释放去甲肾上腺素）和中缝核（释放5-羟色胺）通路，并上调GABA-A受体密度4)。
VNS终止SE的比率在系统综述中报告为74%（38例中28例），但存在报告偏倚的可能性4)。
新型治疗药物的可能性
Section titled “新型治疗药物的可能性”据报道，吡仑帕奈和卢非酰胺在非线粒体性肌阵挛癫痫中有效，有望应用于MERRF5)。
其他替代疗法包括阿特金斯饮食、糖皮质激素、大麻二酚（CBD）、N-乙酰半胱氨酸、脑深部刺激、经颅磁刺激（可降低30-40%的发作频率）正在研究中5)。
新型基因突变的发现
Section titled “新型基因突变的发现”Kawazoe等人（2022）报告了一名68岁日本女性，携带MT-TC基因的同质突变m.5820C>A2)。该突变位于tRNA半胱氨酸的氨基酸受体茎的根部，计算机模拟分析预测其具有致病性。该病例的皮肤活检发现p62阳性核内包涵体，提示了线粒体疾病与核内包涵体之间的新关联2)。
Q
什么是迷走神经刺激疗法？
A
这是一种将电极缠绕在左颈部迷走神经上，通过植入胸部皮下的刺激装置定期发送电刺激的治疗方法。它通过脑干发挥抗惊厥作用。有病例报告显示其对MERRF的超难治性癫痫持续状态有效4)，但证据有限。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Jeeva-Patel T, Freund P, Margolin EA. Lipomatosis and optic neuropathy clinches the diagnosis of myoclonic epilepsy with ragged red fibres (MERRF) syndrome. BMJ Case Rep. 2021;14:e240463.
- Kawazoe T, Tobisawa S, Sugaya K, et al. Myoclonic epilepsy with ragged-red fibers with intranuclear inclusions. Intern Med. 2022;61:547-552.
- Ripolone M, Zanotti S, Napoli L, et al. MERRF mutation A8344G in a four-generation family without central nervous system involvement: clinical and molecular characterization. J Pers Med. 2023;13:147.
- Baysal L, Jobi S, Zimmermann S, Helmers アカントアメーバ角膜炎, Margraf NG. Successful application of vagus nerve stimulation in super refractory status epilepticus associated with MERRF syndrome. Epilepsy Behav Rep. 2025;30:100769.
- Finsterer J. A review of the advances in the medical management of epilepsy associated with myoclonic epilepsy with ragged-red fibers (MERRF) syndrome. Cureus. 2025;17(4):e82875.