Kronik progresif eksternal oftalmopleji (chronic progressive external ophthalmoplegia: KPEO), mitokondriyal fonksiyon bozukluğu zemininde gelişen bir dizi sistemik hastalığın (mitokondriyal ensefalomiyopati) bir formudur. Ekstraoküler kasları seçici olarak etkileyerek yavaş ilerleyen bilateral pitozis ve göz hareket kısıtlılığına yol açar.
Mitokondriyal hastalıkların en sık görülen fenotipidir. Birleşik Krallık kohort veri tabanına göre prevalansı yaklaşık 1/30.000, insidansı ise 1-2/100.000 olarak bildirilmiştir1).
KPEO’nun tarihçesi 1868’de von Graefe tarafından ilk tanımlanmasıyla başlar. 1958’de Kearns ve Sayre, KPEO, retinitis pigmentoza ve kardiyak ileti bozukluğu triadını tanımlamıştır. 1972’de kas biyopsisinde ragged red fiber (yırtık kırmızı lif) bulunmuş, 1988-1989’da mtDNA delesyonu saptanmıştır. 2000 yılında ise multipl mtDNA delesyonlarına yol açan ilk nükleer DNA (nDNA) mutasyonu tanımlanmıştır1).
Klinik olarak KPEO aşağıdaki iki tipe ayrılır:
İzole CPEO: Yalnızca oküler semptomlar, sistemik bulgu yok. Tipik başlangıç 30-40 yaş arası.
CPEO-plus: Sensörinöral işitme kaybı, disfaji, kardiyak ileti bozukluğu, serebellar ataksi, proksimal kas güçsüzlüğü gibi sistemik semptomlar eşlik eder. Kearns-Sayre sendromu (KSS) tipik bir örnektir.
Ergenlik döneminde başlayan vakalar da vardır ve sistemik klinik bulgular az olduğundan sıklıkla ilk olarak göz doktoruna başvururlar.
QCPEO ve CPEO-plus arasındaki fark nedir?
A
İzole CPEO yalnızca pitoz ve göz hareket kısıtlılığı ile seyreder, sistemik semptom yoktur. CPEO-plus ise sensörinöral işitme kaybı, disfaji, kardiyak ileti bozukluğu, serebellar ataksi gibi sistemik semptomlarla birliktedir. Kearns-Sayre sendromu, 20 yaşından önce başlayan, retinitis pigmentoza ve kardiyak ileti bozukluğu ile seyreden tipik bir CPEO-plus hastalığıdır.
Alvaro Ortiz, Juan Arias, Pedro Cárdenas et al. Macular findings in Spectral Domain Optical Coherence Tomography and OCT Angiography in a patient with Kearns–Sayre syndrome. International Journal of Retina and Vitreous. 2017 Jul 10; 3:24. Figure 1. PMCID: PMC5502322. License: CC BY.
CPEO semptomlarının başlangıcı çok yavaştır. İlk semptom genellikle pitozdur.
Pitoz: Hasta “göz kapağımı kaldırmakta zorlanıyorum” şikayetiyle başvurur. Tek taraflı başlayıp yavaşça çift taraflı hale gelir. Çoğu zaman başkaları fark edene kadar hasta fark etmez.
Göz hareket kısıtlılığı: Pitozdan birkaç yıl sonra ortaya çıkar. Tüm yönlerde hareket kısıtlılığı yavaşça ilerler.
Diplopi olmaması: Her iki göz simetrik olarak etkilendiğinden, belirgin hareket kısıtlılığına rağmen sıklıkla çift görme hissedilmez.
Kompanse edici baş pozisyonu: Göz hareketlerindeki yetersizlik baş pozisyonu değiştirilerek telafi edilir.
Egzersiz intoleransı: Genel kas güçsüzlüğü olan vakalarda çabuk yorulma bildirilir.
CPEO’nun karakteristik özelliği ağrısız olmasıdır. Göz ağrısı, göz küresinde belirginleşme veya pupil anormalliği varsa başka nedenler düşünülmelidir.
Pitoz (göz kapağı düşüklüğü): Bilateral ve simetrik, levator fonksiyonu 8-10 mm’nin altına düşer 1). İlerlemiş vakalarda ciddi pitoz görülür.
Göz hareketlerinde kısıtlılık: Tüm yönlerde. Birinci bakış pozisyonunda ekzotropya (dışa şaşılık) görülebilir.
Pupil korunumu: CPEO’da pupil anormalliği eşlik etmez. Pupil dilatasyonu varsa okülomotor sinir felci gibi başka nedenler düşünülmelidir.
Kapak kapatma yetersizliği: Pitoz ile birlikte orbikülaris okuli kas güçsüzlüğüne bağlı kapak kapatma yetersizliği ve buna bağlı tavşan gözü keratiti görülür.
Retina bulguları: Floresein anjiyografide retina pigment epitel düzeyinde granüler hiperfloresans görülebilir. Salt and pepper retinopati eşlik ediyorsa Kearns-Sayre sendromunu düşündürür.
Orbita MRG: Ekstraoküler kaslarda atrofi izlenir.
QCPEO'da neden çift görme nadiren fark edilir?
A
CPEO’da her iki göz simetrik ve yavaşça etkilendiğinden, göz hareketleri arasındaki fark azdır ve çift görme nadiren oluşur. Ayrıca ilerleme çok yavaş olduğu için santral adaptasyon gelişir. Hastaların yalnızca yaklaşık üçte birinde sürekli veya aralıklı çift görme görülür.
CPEO’nun nedenleri başlıca mitokondriyal DNA (mtDNA) mutasyonları ve nükleer DNA (nDNA) mutasyonları olarak ikiye ayrılır.
mtDNA Mutasyonları
Tek büyük delesyon: Vakaların %60-80’ini oluşturan en yaygın neden. Çoğu delesyon 1.3-1.9 kb aralığındadır. Sporadik vakalar de novo mutasyonu düşündürür.
Nokta mutasyonları: tRNA genleri sıcak noktalardır. En az 35 nokta mutasyonu izole CPEO olarak ortaya çıkabilir. MT-TN geni (tRNAAsn) sporadik PEO için bir sıcak noktadır ve 11 mutasyondan 7’si PEO fenotipi gösterir 2).
Kalıtım şekli: Maternal kalıtım. Heteroplazmi (normal mtDNA ve mutant mtDNA’nın bir arada bulunması) karakteristiktir ve mutasyon oranı %80’i aştığında hücresel düzeyde işlev bozukluğu ortaya çıkar2)3).
Çoklu mtDNA delesyonları: nDNA mutasyonları, mtDNA replikasyonu ve onarımını bozarak çoklu mtDNA delesyonlarına yol açar.
Kalıtım şekli: Otozomal dominant veya otozomal resesif kalıtım. Aile öyküsünün alınması önemlidir.
Ekstraoküler kasların seçici olarak etkilenmesinin nedeni, iskelet kaslarına kıyasla daha yüksek mitokondri içeriği ve metabolik talebe sahip olmaları nedeniyle oksidatif fosforilasyon bozukluğuna karşı daha hassas olmalarıdır.
QCPEO kalıtsal mıdır?
A
Kalıtım şekli, nedensel gene göre değişir. mtDNA mutasyonlarının sporadik vakaları de novo mutasyonlardır ve kalıtım riski düşüktür. nDNA mutasyonu vakaları otozomal dominant veya resesif kalıtım gösterir ve aile içi görülme söz konusudur. mtDNA mutasyonları da maternal kalıtımla aktarılabilir. Genetik danışmanlık önerilir.
CPEO’nun tanısı temel olarak kliniktir, ancak kesin tanı ve ayırıcı tanı için çeşitli testler faydalıdır. Uzman kliniklerde belirli bir hastalığa odaklanılıp pitoz veya göz hareket bozukluğu gözden kaçabilir 6).
Kan testleri: Serum laktat, kreatin kinaz (CK) ve BOS laktat seviyelerinde yükselme görülebilir, ancak duyarlılık ve özgüllükleri yüksek değildir. Kan piruvatında yükselme ve laktat/piruvat oranında artış da referans alınabilir.
Antikor testleri: Anti-asetilkolin reseptör antikoru ve tiroid otoantikorlarının negatif olduğunun doğrulanması, miyastenia gravis ve tiroid göz hastalığını dışlamada faydalıdır.
Biyobelirteçler: Fibroblast büyüme faktörü 21 (FGF-21) ve büyüme farklılaşma faktörü 15 (GDF-15), non-invaziv tarama olarak dikkat çekmektedir 1).
Ekstraoküler kasların elektromiyografisinde, göz hareketi mümkün olmasa bile normal kasa göre biraz daha zayıf amplitüdde ancak yeterli deşarj gösteren interferans paterni görülür. Nörojenik hastalıklardan ayırmada faydalıdır.
mtDNA delesyonu: İskelet kası biyopsi örneğinde Southern blot yöntemi güvenilirdir. Uzun PCR yöntemi kullanılarak periferik kanda da tespit edilebilir.
mtDNA nokta mutasyonu: Yeni nesil dizileme (NGS) ile tam mtDNA analizi etkilidir. Kanda tespit edilemeyip sadece kas dokusunda tespit edilebilir 2)3).
nDNA mutasyonu: POLG, TWNK, SLC25A4 gibi ilgili genlerin ekzom analizi yapılır5).
Orbital MRG: Ekstraoküler kasların atrofisini gösterir.
Beyin MRG: Beyaz cevherde hiperintensite, kortikal atrofi, serebellar atrofi, beyin sapında hiperintensite görülebilir. Bir KSS olgusunda tek taraflı serebellar atrofinin zamanla ilerlediği bildirilmiştir7).
MR Spektroskopi (MRS): Kasta laktat birikimini noninvaziv olarak tespit edebilir ve hastalık takibinde faydalı olabilir4).
Myastenia gravis, pitozis ve göz hareket bozukluğuna neden olduğu için en önemli ayırıcı tanıdır. Myastenia graviste gün içi değişkenlik ve yorgunlukla artış karakteristiktir; Tensilon testi veya buz torbası testi ile düzelme görülür. CPEO’da pitozis değişken değildir ve bu testlerle düzelmez.
Endikasyon: Levator fonksiyonunun orta veya daha iyi düzeyde korunduğu durumlar.
Yöntem: Üst göz kapağı levator kasının ilerletilmesi veya rezeksiyonu yapılır. Perkütan yaklaşımla aponevroz ilerletilip sabitlenir ve gerektiğinde Müller kasına takip eklenir.
Dikkat: CPEO’da levator fonksiyonu ilerleyici olarak kötüleştiğinden, uzun vadede etkinin azalması olasıdır.
Frontalis Askı Ameliyatı
Endikasyon: Levator kas fonksiyonunun zayıf olduğu durumlar (4 mm’den az). CPEO’da sıklıkla bu seçenek tercih edilir.
Yöntem: Otolog fasya (uyluk fasyası, temporal fasya), Gore-Tex® yaprak, naylon iplik, silikon çubuk vb. kullanılarak üst göz kapağının frontal kasa bağlanması.
Dikkat: Aşırı düzeltme lagoftalmi (kapak kapanmaması) ve kornea maruziyetine yol açar; maruziyet keratopatisi ve kornea ülseri riski taşır.
Deneyimli bir oküloplastik cerrah tarafından dikkatli preoperatif değerlendirme şarttır. Bell fenomeni yoksa düşük düzeltme yapılmalıdır.
Prizma lens: Küçük açılı göz kaymalarında çift görmeyi azaltmada etkilidir.
Şaşılık cerrahisi: Primer pozisyonda düzeltme amacıyla oküler motor defisitli kasın kısaltılması yapılır. Açı büyükse antagonist kasın geriletme ameliyatı da eklenir. Progresif hastalık nedeniyle nüks olasılığı vardır.
Kardiyak değerlendirme: KSS’de kardiyak ileti bozukluğu (AV blok) riski vardır; düzenli EKG ve pacemaker takılması kararı gereklidir.
Endokrin anormallikler: Diyabet, büyüme hormonu eksikliği, kısa boy vb. yönetimi gerekir.
İşitme değerlendirmesi: Sensörinöral işitme kaybı için düzenli odyometri önerilir.
QPitoz cerrahisinden sonra nüks olur mu?
A
CPEO progresif bir hastalık olduğundan, cerrahi sonrasında da levator fonksiyonu giderek kötüleşebilir ve pitoz nüksedebilir. Özellikle çocuklarda büyümeyle birlikte sıklıkla yeniden ameliyat gerekir. Frontal askı cerrahisinde kullanılan materyaller uzun vadede çekme gücünü kaybedebilir. Düzenli takip önemlidir.
CPEO’nun temel nedeni, mtDNA veya nDNA mutasyonlarına bağlı oksidatif fosforilasyon bozukluğudur.
Mitokondriler kendilerine ait DNA’ya (mtDNA) sahiptir ve oksidatif fosforilasyon için gerekli 13 proteini kodlar. mtDNA’daki delesyonlar veya nokta mutasyonları, elektron taşıma zinciri enzimlerinin aktivitesini azaltarak ATP üretiminde eksikliğe yol açar. Ekstraoküler kaslar, iskelet kaslarına kıyasla daha yüksek mitokondri içeriğine sahiptir ve yorgunluğa direnci sürdürmek için metabolik ihtiyaçları daha fazladır. Bu özellik, CPEO’da ekstraoküler kasların seçici olarak etkilenmesinin nedenlerinden biri olarak düşünülmektedir.
Heteroplazmi, CPEO’nun önemli bir patolojik kavramıdır. Normal mtDNA ve mutant mtDNA’nın tek bir hücre içinde bir arada bulunmasıdır ve mutant mtDNA oranı eşik değeri (genellikle %80’in üzeri) aştığında, o mitokondri işlevsiz hale gelir.
Visuttijai ve ark. (2021), MT-TN geninde iki yeni nokta mutasyonu (m.5669G>A ve M.5702delA) bildirdi. Tek lif analizi ile, COX negatif liflerdeki mutasyon oranı sırasıyla ortalama %93 iken, COX normal liflerinde (%32 ve %57) anlamlı fark bulundu (P < 0.0001). Her iki vakada da COX işlev bozukluğu eşiği %80’in üzerindeydi 2).
Katayama Ueda ve ark. (2025), Japon bir erkek CPEO vakasında tRNAGlu geninde yeni bir mutasyon (m.14677T>C) tanımladı. Ragged red fiberlerdeki mutasyon oranının medyanı %88.1 iken, ragged red olmayan liflerde (medyan %17.1) anlamlı derecede yüksekti (P = 0.03) 3).
nDNA mutasyonları ile ilgili olarak, POLG geni CPEO’nun en yaygın nükleer genetik nedenlerinden biridir. POLG, mtDNA replikasyonu için gerekli olan DNA polimeraz γ’yı kodlar ve mutasyonları, mtDNA replikasyon bozukluğu yoluyla çoklu mtDNA delesyonlarına neden olur.
Liu ve ark. (2023), POLG geninde bilinen bir mutasyon c.2857C>T (p.R953C) ve yeni bir mutasyon c.2391G>C (p.M797I) taşıyan 38 yaşında bir kadın bildirdi. Ekstremitelerde güçsüzlük ve uyuşmanın yanı sıra pitoz ortaya çıktı ve kas biyopsisinde ragged red fiberler doğrulandı 5).
7. Güncel Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)
Çocukluk çağı başlangıçlı mitokondriyal ensefalomiyopatide, 5-aminolevulinik asit (5-ALA) ve demir kombinasyon tedavisinin ATP üretimini artırdığı öne sürülmüş ve klinik deneyler başlatılmıştır. Ancak CPEO’daki etkinliği bilinmemektedir.
KH176, mitokondriyi hedef alan bir redoks düzenleyicisidir ve reaktif oksijen türleri aracılı hücre hasarını azaltır.
CPEO hastalarında KH176’nın (100 mg, günde iki kez) güvenliliğini ve etkinliğini değerlendiren Faz II klinik çalışması başlatılmıştır (NCT04604548)5).
Normal genin güvenli vektörler kullanılarak aktarılmasına yönelik girişimler yapılmaktadır. Ayrıca, heteroplazmi özelliğinden yararlanılarak mutant mtDNA’nın oligo RNA ile baskılanması yöntemi de rapor edilmiştir.
Mitokondriyal genom düzenleme teknolojileri olarak, restriksiyon enzimleri, TALEN, ZFN ve CRISPR ile mutant mtDNA’nın seçici olarak uzaklaştırılması araştırılmaktadır1). Germ hattında replasman tedavisi (pronükleer transfer ve oosit iğciği transferi) de hayvan modelleri ve klinik çalışmalar aşamasındadır.
Fan ve ark. (2021), CPEO-plus sendromlu hastaların kas MR spektroskopisinde 1-2 ppm’de çift pik (laktat birikimini düşündüren) tespit etmiştir. Ödemli kaslarda daha belirgin olan bu bulgu, hastalık izlemi için biyobelirteç potansiyeli göstermiştir4).
Ali A, Esmaeil A, Behbehani R. Mitochondrial Chronic Progressive External Ophthalmoplegia. Brain Sci. 2024;14(2):135.
Visuttijai K, Hedberg-Oldfors C, Lindgren U, et al. Progressive external ophthalmoplegia associated with novel MT-TN mutations. Acta Neurol Scand. 2021;143(1):103-108.
Katayama Ueda N, Mimaki M, Ito S, et al. A novel m.14677 T > C variant in mitochondrial tRNAGlu gene causes chronic progressive external ophthalmoplegia. J Hum Genet. 2025;70:537-540.
Fan SP, Hsueh HW, Huang HC, et al. Lactate peak in muscle disclosed by magnetic resonance spectroscopy in a patient with CPEO-plus syndrome. eNeurologicalSci. 2021;24:100360.
Liu H, Gao M, Sun Q, et al. A case of mitochondrial myopathy and chronic progressive external ophthalmoplegia. J Cent South Univ (Med Sci). 2023;48(11):1760-1768.
Karagiannis D, Kontomichos L, Tzimis V, et al. Progressive External Ophthalmoplegia Diagnosed in the Glaucoma Clinic: The Importance of a Complete Clinical Examination. Clin Optom. 2021;13:335-339.
Zhao H, Shi M, Yang F, Yang X. Kearns-Sayre syndrome with rare imaging finding of SLC25A4 Mutation. Neurosciences. 2022;27(2):111-115.
Makale metnini kopyalayıp tercih ettiğiniz yapay zeka asistanına yapıştırabilirsiniz.
Makale panoya kopyalandı
Aşağıdaki yapay zeka asistanlarından birini açın ve kopyalanan metni sohbet kutusuna yapıştırın.
