慢性進行性外眼筋麻痺（chronic progressive external ophthalmoplegia: CPEO）はミトコンドリア機能異常を背景とする一連の全身疾患（ミトコンドリア脳筋症）の一型である。外眼筋（extraocular muscles）を選択的に障害し、緩徐進行性の両側性眼瞼下垂と眼球運動制限を来す。
ミトコンドリア病のなかで最も頻度の高い表現型とされる。英国のコホートデータベースによる有病率は約1/30,000、罹患率は1〜2/100,000と報告されている1)。
CPEOの歴史は1868年のvon Graefeによる最初の記載に始まる。1958年にKearnsとSayreがCPEO・網膜色素変性・心伝導障害の三徴候を記述した。1972年に筋生検でragged red fiber（ボロボロの赤色線維）が発見され、1988〜1989年にmtDNA欠失が検出された。2000年には多発mtDNA欠失を伴う初の核DNA（nDNA）変異が同定された1)。
臨床的にはCPEOは以下の2型に大別される。
思春期前後に発症する例もあり、全身的な臨床徴候に乏しく眼科を初診することが多い。
孤立性CPEOは眼瞼下垂と眼球運動障害のみで全身症状を伴わない。CPEO-plusは感音難聴・嚥下障害・心伝導障害・小脳失調などの全身症状を合併する。Kearns-Sayre症候群は20歳以前に発症し、網膜色素変性と心伝導障害を伴うCPEO-plusの代表的疾患である。
CPEOの症状発現はきわめて緩徐である。初発症状は眼瞼下垂であることが多い。
痛みを伴わないのがCPEOの特徴である。眼痛・眼球突出・瞳孔異常がある場合は他の病因を示唆する。
CPEOは両眼が対称的かつ緩徐に障害されるため、左右の眼球運動差が少なく複視が生じにくい。また進行がきわめて遅いため中枢性の適応が起こる。患者の約1/3にのみ恒常的または間欠的な複視がみられる。
CPEOの原因は大きくミトコンドリアDNA（mtDNA）変異と核DNA（nDNA）変異に分けられる。
mtDNA変異
単一大欠失：症例の60〜80%を占める最も一般的な原因。大半は1.3〜1.9kbの範囲の欠失である。孤発例はデノボ変異を示唆する。
点変異：tRNA遺伝子がホットスポット。少なくとも35種類の点変異が孤立性CPEOとして発現しうる。MT-TN遺伝子（tRNAAsn）は孤発性PEOのホットスポットであり、11変異中7つがPEO表現型を呈する2)。
遺伝形式：母系遺伝。ヘテロプラスミー（正常mtDNAと変異mtDNAの混在）が特徴的で、変異割合が80%を超えると細胞レベルで機能障害が顕在化する2)3)。
nDNA変異
mtDNA維持関連遺伝子：POLG（DNAポリメラーゼγ）、TWNK（Twinkle）、SLC25A4（ANT1）、POLG2、RRM2B、RNASEH1、MGME1、DNA2、TK2、DGUOKなどの変異が報告されている1)5)。
多発mtDNA欠失：nDNA変異はmtDNA複製・修復の障害を介して多発mtDNA欠失を引き起こす。
遺伝形式：常染色体優性または常染色体劣性遺伝。家族歴の聴取が重要である。
外眼筋が選択的に障害される理由として、骨格筋と比較してミトコンドリア含有量が高く代謝需要が大きいため、酸化的リン酸化障害に対する脆弱性が高いことが挙げられる。
遺伝形式は原因遺伝子により異なる。mtDNA変異の孤発例はデノボ変異であり遺伝リスクは低い。nDNA変異例は常染色体優性または劣性遺伝を示し、家族内発症がみられる。mtDNA変異でも母系遺伝で伝播する場合がある。遺伝カウンセリングが推奨される。
CPEOは臨床診断が基本であるが、確定診断や鑑別のために各種検査が有用である。専門クリニックでは特定の疾患に注意が集中し、眼瞼下垂や眼球運動障害が見逃される場合がある6)。
確定診断の要となる検査である。
外眼筋の筋電図検査では、眼球運動ができない状態でも正常筋よりやや弱い振幅ながら十分な放電を示す干渉波形がみられる。神経原性疾患との鑑別に有用である。
CPEOと鑑別を要する主な疾患を以下に示す。
| 疾患 | 鑑別のポイント |
|---|---|
| 重症筋無力症 | 日内変動・易疲労性あり。抗AChR抗体陽性 |
| 甲状腺眼症 | 外眼筋肥大。眼球突出を伴う |
| 筋強直性ジストロフィ | 遠位筋優位の筋萎縮。叩打性筋強直 |
重症筋無力症は眼瞼下垂と眼球運動障害を来すため最も重要な鑑別疾患である。重症筋無力症では日内変動・易疲労性が特徴的で、テンシロン試験やアイスパック試験で改善がみられる。CPEOの眼瞼下垂は非変動性であり、これらの試験で改善しない。
CPEOの根本的治療は確立されていない。対症療法による生活の質（QOL）の維持が治療の中心である。
ミトコンドリア機能異常を補完する目的で以下の薬剤投与が試みられる。
挙筋前転術
適応：挙筋機能が中等度以上に保たれている場合。
方法：上眼瞼挙筋の前転術または切除術を行う。経皮的アプローチで腱膜を前転固定し、必要に応じてMuller筋のタッキングを追加する。
注意：CPEOでは進行性に挙筋機能が悪化するため、長期的には効果が減弱する可能性がある。
前頭筋吊り上げ術
適応：挙筋機能が不良な場合（4mm未満）。CPEOでは多くの場合こちらが選択される。
方法：自家筋膜（大腿筋膜・側頭筋膜）、ゴアテックス®シート、ナイロン糸、シリコンロッドなどを用いて上眼瞼を前頭筋に連結する。
注意：過矯正は兎眼・角膜露出を招き、露出性角膜症や角膜潰瘍を引き起こすリスクがある。
熟練した眼形成外科医による慎重な術前評価が不可欠である。Bell現象がない場合は低矯正に留める。
CPEOは進行性疾患であるため、手術後も挙筋機能が徐々に悪化し眼瞼下垂が再発することがある。特に小児例では成長に伴い再手術が必要になることが多い。前頭筋吊り上げ術に使用する材料は長期的に牽引力が減弱する場合もある。定期的な経過観察が重要である。
CPEOの本態はmtDNA変異またはnDNA変異による酸化的リン酸化の障害である。
ミトコンドリアは独自のDNA（mtDNA）を有し、酸化的リン酸化に必要な13種類の蛋白質をコードしている。mtDNAの欠失や点変異により電子伝達系酵素群の活性が低下し、ATP産生が不足する。外眼筋は骨格筋と比較してミトコンドリア含有量が高く、抗疲労性を維持するために代謝需要も大きい。この特性がCPEOにおいて外眼筋が選択的に障害される理由の一つと考えられている。
ヘテロプラスミーはCPEOの重要な病態概念である。正常mtDNAと変異mtDNAが1つの細胞内に混在する現象であり、変異mtDNAの割合が閾値（通常80%以上）を超えると、そのミトコンドリアは機能不全に陥る。
Visuttijaiら（2021）はMT-TN遺伝子の2つの新規点変異（m.5669G>AおよびM.5702delA）を報告した。単一筋線維解析により、COX陰性線維における変異割合はそれぞれ平均93%であり、COX正常線維（32%および57%）と有意差を認めた（P < 0.0001）。COX機能障害の閾値は両例とも80%以上であった2)。
Katayama Uedaら（2025）は日本人男性CPEO症例においてtRNAGlu遺伝子の新規変異（m.14677T>C）を同定した。ragged red fiberにおける変異割合の中央値は88.1%であり、非ragged red fiber（中央値17.1%）と比較して有意に高値であった（P = 0.03）3)。
nDNA変異に関しては、POLG遺伝子がCPEOの最も一般的な核遺伝子原因の一つである。POLGはmtDNA複製に必要なDNAポリメラーゼγをコードしており、その変異はmtDNA複製障害を介して多発mtDNA欠失を引き起こす。
Liuら（2023）はPOLG遺伝子に既知変異c.2857C>T（p.R953C）と新規変異c.2391G>C（p.M797I）を有する38歳女性を報告した。四肢の脱力・しびれに加えて眼瞼下垂が出現し、筋生検でragged red fiberが確認された5)。
小児期発症のミトコンドリア脳筋症において、5-アミノレブリン酸（5-ALA）と鉄剤の併用療法がATP産生を高めることが示唆され、臨床治験が開始されている。ただしCPEOにおける効果は未知数である。
KH176はミトコンドリア標的のレドックス調節剤であり、反応性酸素種を介した細胞障害を軽減する。
CPEO患者を対象としたKH176（100mg、1日2回）の安全性と有効性を評価するPhase II臨床治験が開始されている（NCT04604548）5)。
正常遺伝子を安全なベクターを用いて導入する試みがなされている。また、ヘテロプラスミーの特性を利用し、変異mtDNAをオリゴRNAで抑制する手法も報告されている。
ミトコンドリアゲノム操作技術として、制限酵素、TALEN、ZFN、CRISPRによる変異mtDNAの選択的除去が研究されている1)。生殖系列での置換療法（前核移植・卵子紡錘体移植）も動物モデルや臨床試験の段階にある。
Fanら（2021）はCPEO-plus症候群患者の筋肉MRスペクトロスコピーにおいて1〜2ppmの二重ピーク（乳酸蓄積を示唆）を検出した。浮腫のある筋肉でより顕著であり、疾患モニタリングのバイオマーカーとしての可能性が示された4)。
