Le syndrome de Behr est une maladie génétique rare décrite pour la première fois en 1909 par l’ophtalmologiste Carl Behr1). Il suit un mode de transmission autosomique récessif.
Ce syndrome est causé par des variants pathogènes bialléliques du gène OPA11). Des cas dus à des mutations d’OPA3 ou de C12orf65 ont également été rapportés. Les mutations d’OPA3 s’accompagnent d’une acidurie 3-méthylglutaconique et sont également appelées syndrome de Costeff.
Il se caractérise par une atrophie optique débutant dans l’enfance, associée à des symptômes neurologiques variés tels qu’ataxie cérébelleuse, paraplégie spastique, neuropathie périphérique et déficience intellectuelle. La combinaison des symptômes varie selon le gène en cause.
Les mutations hétérozygotes du gène OPA1 sont responsables de l’atrophie optique autosomique dominante (ADOA). L’ADOA se manifeste principalement par une neuropathie optique, mais les cas sévères peuvent présenter un phénotype « DOA plus » incluant surdité, ataxie, neuropathie périphérique et ophtalmoplégie externe progressive1).
L’ADOA est causée par une mutation d’un seul allèle (hétérozygote) du gène OPA1 et se caractérise principalement par une neuropathie optique lentement progressive. Le syndrome de Behr est dû à des mutations des deux allèles (hétérozygotie composite) et se distingue par l’association, en plus de l’atrophie optique, de symptômes neurologiques multisystémiques tels qu’ataxie, spasticité et neuropathie périphérique.
Les symptômes suivants apparaissent dès la petite enfance.
Signes oculaires
Atrophie optique bilatérale : survient dans la petite enfance. On observe une pâleur de la papille optique.
Nystagmus : apparaît congénitalement ou au début de la petite enfance. Peut s’aggraver avec le temps 1).
Baisse de l’acuité visuelle : dans certains cas, elle peut descendre à environ 20/260 1). La réponse électrorétinographique en vision scotopique est également diminuée.
Atrophie de l’épithélium pigmentaire rétinien : des zones d’atrophie étendue ont été rapportées 1).
Signes neurologiques
Ataxie cérébelleuse : se manifeste par un tremblement d’intention, une dysmétrie et une démarche à base large 1).
Paraplégie spastique : hypertonie des membres inférieurs et hyperréflexie tendineuse.
Neuropathie périphérique : peut se manifester par une diminution des réflexes tendineux dans tout le corps1).
Déficience intellectuelle : le degré varie selon les cas. Le développement du langage peut être préservé dans certains cas1).
Une contracture musculaire des membres inférieurs (adducteurs de la hanche, ischio-jambiers, soléaire, tendon d’Achille) peut survenir. Des troubles de la motilité gastro-intestinale ont également été rapportés1).
Rare mais rapporté. Des crises myocloniques et des crises focales ont été signalées, et des cas d’état de mal épileptique réfractaire ont également été rapportés1). Voir la section « Physiopathologie et mécanisme détaillé » pour plus de détails.
La cause du syndrome de Behr est une variante pathogène biallélique du gène OPA11). En raison de la transmission autosomique récessive, les parents sont généralement porteurs asymptomatiques.
La correspondance entre les principaux gènes responsables et les phénotypes est présentée ci-dessous.
| Gène responsable | Mode de transmission | Phénotype caractéristique |
|---|---|---|
| OPA1 | Autosomique récessif | Atrophie optique + symptômes neurologiques |
| OPA3 | autosomique récessif | + acidurie 3-méthylglutaconique |
| C12orf65 | autosomique récessif | aspect typique du syndrome de Behr |
Dans un cas, une mutation composite hétérozygote c.2287del (p.Ser763Valfs*15) et c.1311A>G (p.Ile437Met) du gène OPA1 a été confirmée1). La première était d’origine maternelle, la seconde d’origine paternelle.
Plus de 500 variants pathogènes du gène OPA1 ont été identifiés. Dans l’ADOA, la mutation c.2708_2711delTTAG est connue comme un point chaud et est également fréquente chez les Japonais.
Chez l’enfant présentant une atrophie optique bilatérale, suspecter ce syndrome si les signes neurologiques suivants sont associés.
Le diagnostic définitif repose sur l’identification de variants pathogènes bialléliques du gène OPA11). Un panel d’atrophie optique ou un séquençage complet de l’exome est utilisé. En plus d’OPA1, OPA3 et C12orf65 sont également recherchés.
Le test génétique OPA1 n’est pas largement disponible en tant que test externe. Il doit être confié à des établissements de référence comme les hôpitaux universitaires. Récemment, avec la généralisation du séquençage complet de l’exome, les opportunités d’analyse augmentent.
Aucun traitement spécifique n’est établi pour ce syndrome. La prise en charge repose principalement sur un traitement symptomatique et de soutien pour chaque manifestation.
Une intervention chirurgicale peut être réalisée en cas de contracture musculaire des membres inférieurs.
Il n’existe actuellement aucun traitement établi pour restaurer l’atrophie du nerf optique. La prise en charge se concentre sur les soins de basse vision pour améliorer la qualité de vie. Des recherches sur la thérapie génique pour la neuropathie optique liée à OPA1 sont en cours et sont considérées comme une option thérapeutique future prometteuse.
Le gène OPA1 code une protéine mitochondriale appartenant à la famille des GTPases associées à la dynamine1). La protéine OPA1 est localisée dans la membrane interne mitochondriale et assure les fonctions importantes suivantes.
La protéine OPA1 participe également à la formation des synapses des cellules ganglionnaires rétiniennes en régulant l’équilibre entre fusion et fission mitochondriales. La perte de ces fonctions due à des mutations bialléliques entraîne la dégénérescence et la mort des cellules nerveuses, en particulier des cellules ganglionnaires rétiniennes1).
La prévalence des convulsions dans les maladies mitochondriales est rapportée entre 20 et 60 %1). Le déficit en ATP dû à une altération de la phosphorylation oxydative provoque un déséquilibre entre neurones excitateurs et inhibiteurs, conduisant à une hyperexcitabilité neuronale et à l’épilepsie1).
Les caractéristiques de l’épilepsie associée aux maladies mitochondriales incluent une origine occipitale, un état de mal épileptique non convulsif et une épilepsie partielle continue (epilepsia partialis continua)1). Les cas réfractaires peuvent évoluer vers une neurodégénérescence progressive et une encéphalopathie épileptique1).
La physiopathologie des épisodes de type accident vasculaire cérébral (stroke-like episode ; SLE) dans les maladies mitochondriales n’est pas complètement élucidée. Les mécanismes proposés sont les suivants 1).
Jagadish et al. (2024) ont rapporté le cas d’un patient atteint du syndrome de Behr avec des mutations bialléliques du gène OPA1, qui a présenté à l’âge de 7 ans un état de mal épileptique réfractaire récurrent et un accident vasculaire cérébral métabolique. L’IRM cérébrale a montré des restrictions de diffusion dans le thalamus gauche, le cortex pariéto-occipital gauche et le cortex frontal gauche, ne respectant pas les territoires vasculaires. L’état de mal épileptique n’avait pas été rapporté auparavant dans le syndrome de Behr, et un seul cas d’accident vasculaire cérébral métabolique avait été décrit auparavant1).
Dans les cas d’autopsie, en plus de l’atrophie centrale du nerf optique, des sphéroïdes axonaux dans le neuropile ont été confirmés. Dans le noyau thalamique et le globus pallidus, des sphéroïdes avec perte cellulaire et gliose ont été observés, et dans le corps géniculé latéral, une désorganisation des couches normales et une gliose ont été rapportées.
Un essai clinique précoce utilisant une technique de régulation de l’expression génique indépendante de la mutation est en cours pour la neuropathie optique due à une mutation OPA12). Bien que principalement destiné à l’atrophie optique autosomique dominante (ADOA), une application future au syndrome de Behr est également attendue.
Pour les neuropathies optiques héréditaires en général, les approches thérapeutiques suivantes sont étudiées2).
Le syndrome de Vail est une maladie extrêmement rare, et la réalisation d’essais cliniques à grande échelle se heurte à des défis tels que l’hétérogénéité génétique, la variabilité de la maladie et l’optimisation de la sélection des patients2).
Ganetzky et al. (2018) ont rapporté une analyse rétrospective de la thérapie à l’arginine intraveineuse chez 9 patients pédiatriques atteints de maladie mitochondriale (17 épisodes d’AVC-like). Une amélioration clinique a été observée dans environ 47 % des AVC-like aigus, et le traitement a été efficace pour prévenir la progression et la récidive des AVC-like. Aucun effet indésirable n’a été noté1).
Le régime cétogène s’est également avéré efficace pour traiter les convulsions dans les maladies mitochondriales1). On pense qu’une diminution de la synthèse d’oxyde nitrique et une carence en ses précurseurs (arginine, citrulline) contribuent aux AVC-like1), et des recherches sur ces thérapies de substitution sont en cours.
