La maladie de Pelizaeus-Merzbacher (PMD) est une leucodystrophie hypomyélinisante liée à l’X récessive due à une mutation du gène PLP1. Ses trois symptômes principaux sont le nystagmus, le retard du développement moteur et la spasticité.
Histoire
En 1885, Friedrich Pelizaeus a identifié la maladie chez cinq garçons d’une famille allemande. En 1910, Ludwig Merzbacher a réexaminé la même famille et décrit la neuropathologie de 14 personnes atteintes. 1)
Épidémiologie
Mode de transmission et type de mutation
C’est une maladie liée à l’X récessive, touchant principalement les hommes. Les femmes sont généralement des porteuses asymptomatiques. La duplication du gène PLP1 représente 50 à 75 % de tous les cas de PMD, ce qui en fait la mutation la plus fréquente. 1) La plupart des autres cas sont des mutations ponctuelles, et un petit nombre sont des délétions.
La prévalence mondiale est estimée entre 1 personne sur 90 000 et 1 personne sur 750 000, ce qui en fait une maladie extrêmement rare. Chez les garçons, l’estimation est de 1 sur 200 000 à 500 000. 2)
De nombreux symptômes apparaissent avant l’âge de 2 ans et sont souvent remarqués en premier par les parents.
Classification des types de PMD (3 types)
Type I (congénital)
Gravité : Type le plus sévère.
Apparition : Les symptômes apparaissent dès la naissance.
Principaux signes : Incapacité à marcher et à parler. Troubles cognitifs majeurs. Crises d’épilepsie. Stridor laryngé, paralysie pharyngée, insuffisance respiratoire.
Type II (intermédiaire)
Gravité : intermédiaire entre les types I et III.
Apparition : survient souvent pendant la petite enfance.
Principales constatations : symptômes neurologiques moins graves que le type I mais plus graves que le type III.
Type III (classique)
Gravité : forme la plus bénigne.
Apparition : survient généralement vers l’âge de 1 an.
Principaux signes : La capacité de marche limitée peut être préservée. Les fonctions cognitives sont relativement conservées.
Signes neurologiques communs à tous les types
Signes ophtalmologiques
Signes auditifs et vestibulaires
L’ABR montre uniquement l’onde I (d’origine périphérique, cochlée/ganglion spiral), tandis que les ondes III et V (voies auditives myélinisées) sont absentes. Tympanogramme de type A et DPOAE normaux (fonction des cellules ciliées externes préservée). Le potentiel évoqué vestibulaire myogénique cervical (cVEMP) montre un allongement bilatéral des latences de P1 et N1 avec une amplitude normale, reflétant une démyélinisation des voies vestibulaires du tronc cérébral. 4)
Fonction cognitive (cas de duplication PLP1)1)
Gène causal
Le gène PLP1 (Xq22.2) est composé de 7 exons et code pour la protéine protéolipide (PLP1), une protéine majeure de la gaine de myéline, ainsi que pour son isoforme DM20. 3)
Types de mutations et fréquence
| Type de mutation | Fréquence | Phénotype typique |
|---|---|---|
| Duplication de PLP1 | 50 à 75 % (le plus fréquent) | La plupart sont de type classique (type III) |
| Mutation ponctuelle (faux-sens) | La plupart des cas restants | Souvent forme congénitale sévère |
| Délétion / mutation nulle | Très rare | Relativement léger |
La taille de la duplication varie de 100 Kb à environ 5 Mb. Les duplications de PLP1 avec trois copies ou plus sont associées à des formes plus sévères. Même avec le même génotype, le phénotype peut varier, rendant le pronostic basé uniquement sur le génotype peu fiable. 3)
Facteurs de risque
50 % des garçons nés d’une mère porteuse développeront une PMD, et 50 % des filles seront porteuses. 3) Le diagnostic prénatal (SNP array par amniocentèse) permet de vérifier la présence d’une duplication de PLP1.
IRM (examen d’imagerie le plus important)
Le système de score de myélinisation IRM proposé par Harting et al. évalue 8 items en T2 et 6 items en T1 sur une échelle de 0 à 2 par région anatomique (total 0-27 points). L’évaluation est basée sur l’intensité du signal par rapport au cortex, utile pour un suivi objectif et standardisé.
Échelle de déficience fonctionnelle (FDS) : sur 31 points (9 domaines : éducation/emploi, parole, alimentation, habillage, élimination, écriture, position assise, marche, respiration). Utile pour quantifier l’évolution clinique. Le score FDS1 moyen dans les cas de duplication de PLP1 est de 11,5/31 (ET 5,1). 1)
Âge au diagnostic : dans la cohorte de duplication de PLP1, la moyenne est de 5,1 ans (de la naissance à 18 ans). 1)
Il n’existe actuellement aucun traitement curatif de la PMD. Le traitement est principalement symptomatique et palliatif.
Prise en charge de la spasticité
Prise en charge des troubles nutritionnels et de la déglutition
Prise en charge de la scoliose
Gestion respiratoire
Rééducation et aides visuelles
Il varie considérablement selon le type. Dans le type I (congénital), sans intervention, la survie dépasse rarement l’enfance, mais avec une intervention agressive (trachéotomie, gastrostomie), la survie peut atteindre la trentaine. Dans le type III (classique), la survie jusqu’à 70 ans est possible.
Fonction du gène PLP1
PLP1 est principalement exprimé dans les oligodendrocytes et constitue la protéine majeure de la myéline, représentant plus de 50% des protéines cérébrales. DM20 est une isoforme d’épissage alternatif de PLP1, présente en faible quantité dans la myéline du système nerveux central et périphérique. 1)
Mécanismes pathologiques selon le type de mutation
Mutation ponctuelle (faux-sens)
Mécanisme le plus sévère : Un mauvais repliement de PLP se produit.
Le passage par l’appareil de Golgi est inhibé et les protéines s’accumulent dans le réticulum endoplasmique (RE), provoquant un dysfonctionnement du RE, une apoptose des oligodendrocytes et des lésions axonales. L’activation de la réponse aux protéines mal repliées (UPR) est impliquée dans la pathologie de la forme congénitale.
Mutation nulle / délétion
Mécanisme relativement léger : Un codon stop prématuré produit une protéine tronquée.
Pas d’accumulation dans le RE → moins de mort des oligodendrocytes → phénotype léger.
Mutation de duplication
Mécanisme intermédiaire : Surexpression de PLP1.
Perturbation de l’assemblage des radeaux membranaires → accumulation de PLP1 avec le cholestérol et les lipides dans les endosomes tardifs/lysosomes → apoptose des oligodendrocytes matures et arrêt du développement des oligodendrocytes immatures. 3)
Signification systémique de la démyélinisation
Dans le système nerveux central, un seul oligodendrocyte nourrit plusieurs axones. Contrairement aux cellules de Schwann du nerf périphérique, leur capacité de régénération est faible, et les leucodystrophies constituent un groupe représentatif de maladies démyélinisantes.
Relation entre les résultats auditifs et la démyélinisation
Le pic I de l’ABR (provenant du ganglion spiral et des fibres nerveuses non myélinisées) est normal, mais les pics III et V (provenant des voies auditives myélinisées) sont absents. Cela reflète directement la démyélinisation de la substance blanche dans la PMD. Le retard de latence du cVEMP est également dû à la démyélinisation des voies vestibulaires du tronc cérébral. 4)
Macintosh et al. (2023) ont rapporté une nouvelle maladie génétique, la leucoencéphalopathie hypomyélinisante due à une mutation de novo d’EIF2AK2, cliniquement et radiologiquement similaire à la PMD. 5) La position Ala109 est une mutation hotspot, et la diminution du niveau protéique d’EIF2AK2 confirmerait la pathogénicité. La distinction avec la PMD est importante.
Xue et al. (2021) ont montré que le diagnostic prénatal de la duplication PLP1 à l’aide de puces à SNP est efficace. 3) Les puces à SNP ont une résolution plus élevée que l’aCGH et peuvent détecter non seulement les CNV, mais aussi les UPD, les LOH et le mosaïcisme de bas niveau. Pour la grossesse suivante d’une mère porteuse, une procédure d’amniocentèse (18 semaines) → puce à SNP → confirmation par MLPA a été proposée.
L’échelle de déficience fonctionnelle (FDS) est considérée comme un outil d’évaluation essentiel pour quantifier l’évolution clinique de la PMD et évaluer l’efficacité des futures interventions thérapeutiques. Le changement moyen de FDS1 à FDS2 dans les cas de duplication PLP1 est de -0,7, suggérant une progression lente, mais un schéma de progression clair n’est pas encore établi. 1)
Trepanier AM, Aguilar S, Kamholz J, Laukka JJ. The natural history of Pelizaeus-Merzbacher disease caused by PLP1 duplication: A multiyear case series. Clin Case Rep. 2023.
Usman M, Koch A, Stolzenberg L, et al. A Patient With Pelizaeus-Merzbacher Disease Caused by a c.67G>A Mutation in the PLP1 Gene. Cureus. 2023.
Xue H, Yu A, Chen X, et al. Prenatal diagnosis of PLP1 duplication by single nucleotide polymorphism array in a family with Pelizaeus-Merzbacher disease. Aging. 2021.
Yuvaraj P, Narayana Swamy S, Chethan K, et al. Audio-vestibular Findings in a Patient with Pelizaeus-Merzbacher Disease. J Int Adv Otol. 2024.
Macintosh J, Thiffault I, Pastinen T, et al. A Recurrent De Novo Variant in EIF2アカントアメーバ角膜炎2 Causes a Hypomyelinating Leukodystrophy. Child Neurol Open. 2023.
