La maladie de Krabbe est une maladie de surcharge lysosomale autosomique récessive également appelée leucodystrophie à cellules globoïdes (GLD). Le déficit en enzyme galactocérébrosidase (GALC) entraîne une accumulation de galactocérébroside et de psychosine, provoquant une démyélinisation progressive. Elle est classée parmi les sphingolipidoses.
En 1916, le neurologue danois Knud Krabbe a rapporté pour la première fois cinq cas de lésions de la substance blanche sous le nom de « sclérose cérébrale diffuse » 5). Les cellules géantes multinucléées (cellules globoïdes) apparaissant dans la substance blanche lésée sont à l’origine du nom de la maladie.
Épidémiologie : L’incidence est d’environ 1:100 000 en Europe, 1:394 000 dans l’État de New York, et plus élevée (1:100 à 1:150) dans les communautés consanguines (comme les Druzes)3). Environ 90 % des cas sont de type infantile précoce (début avant 6 mois) et la plupart des enfants décèdent entre 2 et 4 ans2).
Classification clinique : 5 types selon l’âge d’apparition7).
Type
Âge d’apparition
Fréquence
Type infantile précoce
0 à 6 mois
85 à 95 %
Forme infantile tardive
7 à 12 mois
Rares
Forme juvénile tardive
13 mois à 10 ans
Rares
Adolescent
11 à 20 ans
Peu fréquent
Adulte
21 ans et plus
Peu fréquent
QQuels sont les types de maladie de Krabbe ?
A
Selon l’âge d’apparition, elle est classée en cinq types : infantile précoce, infantile tardive, juvénile tardive, adolescente et adulte7). Environ 90 % sont de type infantile précoce, et les formes tardives (à partir du type juvénile tardif) représentent 5 à 15 % de l’ensemble.
L’atrophie optique est le signe oculaire le plus caractéristique de la maladie de Krabbe parmi les sphingolipidoses, et constitue la manifestation oculaire la plus typique.
Signes oculaires du type infantile
Atrophie optique : la plus caractéristique. Confirmée par imagerie comme neuropathie optique ou lésion chiasmatique.
Baisse d’acuité visuelle à cécité complète : survient bilatéralement avec la progression.
Nystagmus (nystagmus postural en décubitus dorsal) : un nystagmus de position en décubitus dorsal a été rapporté.
Mauvaise réponse optocinétique : diminution des réponses optocinétiques observée.
Paralysie des nerfs crâniens : paralysie symétrique des IIIe et VIe nerfs crâniens (nerf oculomoteur et nerf abducens) apparaît.
Évolution en trois stades de la forme infantile : phase non spécifique → phase progressive (atrophie optique, aggravation des convulsions, régression psychomotrice) → phase terminale (burnt-out) 7)
L’IRM cérébrale montre des hypersignaux de la substance blanche le long des radiations optiques. Dans la forme infantile, la substance blanche cérébelleuse et le noyau dentelé sont principalement touchés ; dans la forme adulte, les lésions sont limitées à la substance blanche pariétale, la couronne rayonnante, les radiations optiques et la substance blanche périventriculaire postérieure 7). Un rehaussement du nerf oculomoteur et du nerf trijumeau a été rapporté dans la forme infantile 7).
QQuels sont les signes oculaires typiques observés dans la maladie de Krabbe ?
A
L’atrophie optique est le signe oculaire le plus caractéristique, connu comme un symptôme oculaire représentatif des sphingolipidoses. D’autres signes rapportés incluent la tache rouge cerise, le nystagmus (nystagmus positionnel en décubitus dorsal), la baisse de l’acuité visuelle allant jusqu’à la cécité complète, et les paralysies des nerfs oculomoteur et abducens. Dans la forme juvénile, le dysfonctionnement visuel est le symptôme clinique le plus courant 7).
Le gène GALC est le gène causal. Il est situé sur le chromosome 14 en 14q31.3 et est composé de 17 exons et 16 introns. Sa longueur totale est d’environ 58 à 60 kb, et plus de 296 mutations (faux-sens, non-sens, délétions, insertions) sont répertoriées dans HGMD 2)3).
La protéine GALC est composée de 669 acides aminés et possède 6 sites de N-glycosylation. Elle adopte une structure à trois domaines : un tonneau TIM, un sandwich β et un domaine lectine 3).
Délétion de 30 kb est la mutation la plus courante, représentant 30 à 50 % des cas infantiles. En Scandinavie, 40 à 45 % des mutations infantiles sont dues à cette délétion, fortement corrélée à la forme sévère3).
Il existe des variations régionales dans les mutations.
Région
Mutation principale
Chine
H253Y, S259L, P318L, F350V, T428A, L530P, G586D
Japon
I66M+I289V, G270D, T652P
Europe
P318R, G323R, I384T, Y490N
Mutations fréquentes dans les formes tardives : p.G57S, p.T112A, p.D187V, p.G286D, p.P318R, p.L634S6). En particulier, p.L634S (c.1901T>C) est fréquemment observée dans les formes tardives en Chine et au Japon, et est associée à une forme légère2).
En ce qui concerne la corrélation génotype-phénotype, les formes infantiles ont tendance à être associées à des mutations du domaine central, tandis que les formes adultes sont associées à des mutations des extrémités N-terminale et C-terminale7).
Antécédents familiaux, parents porteurs de la mutation GALC
Déficit en SapA (saposine A) : une pathologie rare où l’activité GALC est conservée, mais la psychosine est élevée, présentant un phénotype de type KD3)
Mode de transmission : autosomique récessif (AR)
QExiste-t-il des variations régionales dans les mutations génétiques de la maladie de Krabbe ?
A
Des différences de mutations selon les régions sont connues. Au Japon, I66M+I289V, G270D et T652P sont fréquemment rapportés3). De plus, p.L634S est une mutation fréquemment observée dans les formes tardives en Chine et au Japon2).
Mesure de l’activité de l’enzyme GALC : mesurée dans les leucocytes ou les fibroblastes en culture. Une diminution de l’activité est la méthode de diagnostic de base3)7). Les valeurs normales sont de 29,46 à 34,40 nmol/17h/mg, et la valeur de référence est ≥12,70 nmol/17h/mg2). Dans les formes tardives, l’activité peut être légèrement inférieure à la valeur de référence (par exemple, 11,63, 11,65 nmol/17h/mg)2).
Niveau de psychosine : mesuré sur sang séché sur papier filtre. C’est un excellent biomarqueur pour la forme infantile précoce3). Dans les formes tardives, il peut être normal ou bas, nécessitant une interprétation prudente6).
Dépistage néonatal (NBS) : mesure de l’activité GALC par spectrométrie de masse en tandem. Il est pratiqué dans 8 États aux États-Unis3).
L’analyse de l’exome entier (WES) ou le séquençage Sanger permet d’identifier les mutations GALC. Dans les cas familiaux, le ciblage des mutations connues est utile.
Forme infantile : hypersignal de la substance blanche le long de la substance blanche cérébelleuse, du noyau dentelé, du tractus corticospinal, du corps calleux et des radiations optiques7)
Forme adulte : lésions limitées à la substance blanche pariétale, à la couronne rayonnante, aux radiations optiques et à la substance blanche périventriculaire postérieure7)
Prise de contraste : généralement rare, mais une prise de contraste des nerfs crâniens (oculomoteur et trijumeau) a été rapportée.
Hypertrophie du nerf optique : signe rare contradictoire avec l’atrophie diffuse de la substance blanche.
Utile pour détecter une neuropathie sensitivomotrice démyélinisante. Un allongement de la latence de l’onde F et une diminution de la vitesse de conduction motrice sont des signes courants 7).
Wu et al. (2022) ont proposé des critères diagnostiques pour la forme adulte de la GLD 7). La « paraplégie spastique symétrique chronique progressive » est le symptôme central, et l’approche suit l’ordre : examen électrophysiologique → imagerie → tests enzymatiques et génétiques.
Chez l’adulte, le diagnostic différentiel avec la maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) et la paraplégie spastique héréditaire (HSP) est particulièrement important2)7)
C’est actuellement le seul traitement modificateur de la maladie3)7).
Conditions d’éligibilité pour la forme infantile : L’effet est limité s’il n’est pas débuté avant l’apparition des symptômes (avant 31 jours de vie)3). Des cas de succès traités entre 24 et 40 jours de vie ont rapporté une survie de 30 à 58 mois1).
Indication pour la forme tardive : Un taux de récupération élevé a été rapporté après CSH chez 5 cas de forme tardive1). Cependant, les données à long terme pour les formes tardives et adultes sont très limitées6).
Après l’apparition des symptômes de la forme infantile : L’effet est limité.
Indications de la CSH
Forme infantile (avant l’apparition des symptômes) : seule condition où un effet modificateur significatif de la maladie est attendu. L’objectif est l’administration avant l’âge de 31 jours.
Forme tardive et adulte : quelques cas de succès rapportés. Les données à long terme sont limitées, l’indication est évaluée au cas par cas.
Forme infantile (après l’apparition des symptômes) : effet limité. La progression de la maladie ne peut probablement pas être arrêtée.
Effets secondaires et risques
Maladie du greffon contre l’hôte (GVHD) : principal risque de complication de la HSCT.
Infertilité et anomalies de croissance : rapportés comme effets secondaires à long terme4).
Efficacité limitée : dans les cas où le moment est manqué, aucun effet modificateur de la maladie n’est obtenu.
Gestion de la spasticité : relaxants musculaires et physiothérapie
Crises d’épilepsie : médicaments antiépileptiques
Gestion nutritionnelle : alimentation par sonde en fonction des troubles de la déglutition
IVIg (immunoglobuline intraveineuse) : une amélioration de la force musculaire des membres a été rapportée chez les patients atteints de KD de type adulte1)7)
En raison du défi du passage de la barrière hémato-encéphalique (BHE), l’efficacité est limitée et il ne s’agit pas d’un traitement établi à l’heure actuelle7).
QQuel est le traitement standard actuel de la maladie de Krabbe ?
A
Il n’existe pas de traitement curatif ; la HSCT est le seul traitement modificateur de la maladie. Dans la forme infantile, l’administration très précoce (avant l’âge de 31 jours) avant l’apparition des symptômes est une condition essentielle3) ; si ce délai est dépassé, le traitement symptomatique et de soutien devient central. Les données à long terme pour les formes tardives et adultes sont extrêmement limitées6).
En raison du déficit en GALC, le galactocérébroside et la psychosine (galactosylsphingosine) s’accumulent3). La psychosine ne pouvant être dégradée que par la GALC, son accumulation devient incontrôlable en cas de déficit en GALC3). Récemment, il a été confirmé que la céramidase acide (ACD) est la principale voie de production de psychosine à partir du galactocérébroside5).
L’accumulation de galactocérébroside et de psychosine provoque une dégénérescence rétrograde du nerf optique, entraînant la disparition des axones rétiniens et des cellules ganglionnaires. Cette voie constitue la base pathologique de l’atrophie optique et de la déficience visuelle.
Étant donné que les lésions surviennent pendant la période de myélinisation active, les sites de lésion diffèrent selon le type de maladie. Dans la forme adulte, la myélinisation de la substance blanche cérébelleuse étant achevée à l’âge adulte, aucune lésion cérébelleuse ne se produit7).
Des cellules géantes multinucléées dérivées de macrophages (cellules globoïdes) apparaissent dans la substance blanche avec une coloration positive à la périphérie de l’iris. Elles se forment avant la démyélinisation3).
7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports en phase de recherche)
Les résultats sur les modèles animaux sont remarquables et la transition vers les essais cliniques progresse.
Selon le rapport de Nasir et al. (2021), la durée de survie des souris twitcher ayant reçu une administration par ICV, IT et IV de l’AAV9 a atteint 263 jours (groupe témoin non traité : 40 jours)3).
L’administration IV de l’AAVrh10 à des souris twitcher a prolongé la durée de vie jusqu’à 72 jours avec une dose normale (4×10¹³ gc/kg) et jusqu’à 280 jours avec une dose décuplée (4×10¹⁴ gc/kg)4).
Chez un modèle canin, une survie de plus de 3 ans a été confirmée après administration d’AAV9 dans la cisterna magna (durée de survie normale : 16 semaines)5), et la distribution du vecteur dans la substance blanche profonde, comme le noyau lenticulaire, a été identifiée comme un défi futur.
Essai clinique Forge Biologics (NCT04693598) : Un essai de phase I/II combinant AAV et HSCT est en cours3).
S202 amide (inhibiteur de la galactosyltransférase) : une diminution du GalCer et de la psychosine ainsi qu’une prolongation de la survie ont été confirmées1)
Inhibiteur de la cér amidase acide (carmofur, etc.) : une diminution de la psychosine cérébrale a été rapportée5)
rapamycine (inhibiteur de mTOR) : activation de l’autophagie, induction de la myélinisation corticale, normalisation de la densité des neurites rapportées1)
Modèle iPSC/NSC : utilisé comme outil in vitro pour élucider la pathologie de la maladie de GLD 1)
Stratégie de passage de la barrière hémato-encéphalique : le développement des ultrasons focalisés, de la rupture osmotique au mannitol et des constructions AAV modifiées (ApoB-BD, peptide signal IDS) progresse4)
QLes essais cliniques de thérapie génique progressent-ils ?
A
Forge Biologics mène actuellement un essai clinique combinant AAV et HSCT (NCT04693598)3). Dans des modèles animaux, une trithérapie (BMT + AAV5 + L-cycloserine) a prolongé la survie des souris twitcher jusqu’à 300 jours, montrant des améliorations significatives5), mais ces traitements en sont encore au stade de la recherche.
Sun Y, Zheng J, He L, et al. Late-Onset Krabbe Disease: Case Report of Two Patients in a Chinese Family and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2025;13:e70065.
Nasir G, Chopra R, Elwood F, Ahmed SS. Krabbe Disease: Prospects of Finding a Cure Using AAV Gene Therapy. Front Med. 2021;8:760236.
Rafi MA. Krabbe disease: A personal perspective and hypothesis. BioImpacts. 2022;12(1):3-7.
Bradbury AM, Bongarzone ER, Sands MS. Krabbe disease: New hope for an old disease. Neurosci Lett. 2021;752:135841.
Nicita F, Stregapede F, Deodato F, et al. “Atypical” Krabbe disease in two siblings harboring biallelic GALC mutations including a deep intronic variant. Eur J Hum Genet. 2022;30:984-988.
Wu G, Li Z, Li J, et al. A neglected neurodegenerative disease: Adult-onset globoid cell leukodystrophy. Front Neurosci. 2022;16:998275.
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