克拉伯病的神经眼科学表现

一目了然的要点

1. 克拉伯病中的神经眼科表现

克拉伯病（Krabbe disease），也称为球细胞脑白质营养不良（globoid cell leukodystrophy: GLD），是一种常染色体隐性遗传的溶酶体贮积症。由于半乳糖脑苷脂酶（GALC）缺乏，导致半乳糖脑苷脂和鞘氨醇半乳糖苷（psychosine）积累，引起进行性脱髓鞘。它被归类为鞘脂沉积症之一。

1916年，丹麦神经学家Knud Krabbe首次报告了5例白质病变，称为“弥漫性脑硬化”⁵⁾。病变白质中出现的多核巨细胞（球细胞）是该病名称的由来。

流行病学：欧洲发病率约为1:100,000，纽约州为1:394,000，近亲结婚社区（如德鲁兹族）高达1:100至1:150³⁾。约90%为早期婴儿型（出生后6个月内发病），多数在2-4岁死亡²⁾。

临床分类：根据发病年龄分为5型⁷⁾。

病型	发病年龄	频率
早期婴儿型	0–6个月	85–95%
晚发婴儿型	7～12个月	少数
晚发儿童型	13个月～10岁	少数
青春期型	11～20岁	少数
成人型	21岁以上	少数

Q 克拉伯病有哪些类型？

根据发病年龄，分为早期婴儿型、晚期婴儿型、晚期儿童型、青少年型和成人型五种类型⁷⁾。约90%为早期婴儿型，迟发型（晚期儿童型及以后）占全部病例的5%～15%。

2. 主要症状和临床所见

自觉症状

婴儿型的主要症状如下。

易激惹（irritability）：以喂养困难、啼哭等非特异性症状开始。
运动发育迟缓：表现为获得性运动功能丧失的精神运动倒退。
痉挛和肌张力增高：进展为角弓反张和去大脑强直。

**迟发型（晚期婴儿型/青少年型）**的症状如下：

四肢远端肌无力和下肢痉挛。表现为频繁跌倒和高足弓 ²⁾。
视觉功能障碍：青少年型中最常见的症状 ⁷⁾。
步态障碍：从痉挛步态进展而来 ²⁾。

成人型的主要症状如下。

慢性进行性痉挛性瘫痪和步态障碍是主要症状⁷⁾。
可能伴有认知障碍、精神症状和周围神经病变⁷⁾。

临床所见

神经眼科学所见

视神经萎缩是鞘脂沉积症中克拉伯病的代表性眼部症状，也是最特征性的眼部所见。

婴儿型眼部表现

视神经萎缩：最具特征性。影像学上表现为视神经病变或视交叉病变。

视力下降至全盲：随病情进展双眼发生。

眼震（仰卧位姿势性眼震）：已有仰卧位姿势性眼震的报道。

视运动反应不良：可见视运动反应下降。

脑神经麻痹：出现对称性第III、第VI脑神经麻痹（动眼神经、外展神经）。

樱桃红点：可能隐约可见。

迟发型和成人型眼部表现

视觉功能障碍：青少年型最常见的临床症状⁷⁾。

视神经萎缩：成人型较青少年型少见⁷⁾。

视力下降或失明：晚期婴儿型中12.5%出现视觉障碍或失明⁷⁾。

视神经肥大：报道为与弥漫性白质萎缩不一致的罕见表现。

神经系统表现（非眼科）

痉挛性截瘫、角弓反张、去大脑强直
构音障碍、小脑性共济失调、舌萎缩、认知功能下降
婴儿型的三阶段病程：非特异性症状期 → 症状进展期（视神经萎缩、痉挛加重、精神运动发育倒退）→ 终末期（burnt-out）⁷⁾

影像学表现

脑MRI显示沿视放射的白质高信号。婴儿型主要累及小脑白质和齿状核，成人型则局限于顶叶白质、放射冠、视放射和侧脑室后角周围白质⁷⁾。婴儿型有动眼神经和三叉神经增强的报道⁷⁾。

Q 克拉伯病中典型的眼部表现是什么？

视神经萎缩是最特征性的眼部表现，被认为是鞘脂沉积症的代表性眼部症状。其他报道包括樱桃红斑、眼球震颤（仰卧位姿势性眼球震颤）、视力下降至全盲、动眼神经和外展神经麻痹。在青少年型中，视觉功能障碍是最常见的临床症状⁷⁾。

3. 病因与风险因素

致病基因

GALC基因是致病基因。位于14号染色体14q31.3，由17个外显子和16个内含子组成。全长约58-60 kb，HGMD中注册了超过296种突变（错义、无义、缺失、插入）²⁾³⁾。

GALC蛋白由669个氨基酸组成，具有6个N-糖基化位点。采用TIM桶、β-三明治和凝集素结构域的三结构域结构³⁾。

主要突变

30kb缺失是最常见的突变，占婴儿型病例的30-50%。在北欧，40-45%的婴儿型突变由该缺失引起，并与重症型密切相关³⁾。

突变存在地区差异。

地区	主要突变
中国	H253Y, S259L, P318L, F350V, T428A, L530P, G586D
日本	I66M+I289V, G270D, T652P
欧洲	P318R, G323R, I384T, Y490N

迟发型常见的突变：p.G57S, p.T112A, p.D187V, p.G286D, p.P318R, p.L634S⁶⁾。特别是**p.L634S（c.1901T>C）**在中国和日本的迟发型中高频出现，与轻症型相关²⁾。

基因型-表型相关性方面，婴儿型倾向于与中心结构域突变相关，而成人型则倾向于与N末端和C末端突变相关⁷⁾。

其他风险因素

家族史，父母为GALC突变携带者
SapA（鞘脂激活蛋白A）缺乏：一种罕见情况，GALC活性保留但精神经鞘氨醇升高，表现为类似克拉伯病的表型³⁾
遗传方式：常染色体隐性遗传（AR）

Q 克拉伯病的基因突变存在地区差异吗？

已知存在地区性突变差异。在日本，I66M+I289V、G270D和T652P的报道较多³⁾。此外，p.L634S是中国和日本迟发型中常见的突变²⁾。

4. 诊断与检查方法

酶与生物标志物检查

GALC酶活性测定：在白细胞或培养的成纤维细胞中测定。活性降低是基本诊断方法³⁾⁷⁾。正常值为29.46～34.40 nmol/17h/mg，参考值为≥12.70 nmol/17h/mg²⁾。迟发型中活性可能仅略低于参考值（例如11.63、11.65 nmol/17h/mg）²⁾。
精神经氨酸（psychosine）水平：在干血斑中测定。是早期婴儿型的优秀生物标志物³⁾。迟发型中可能正常或偏低，需谨慎解读⁶⁾。
新生儿筛查（NBS）：通过串联质谱法测量GALC活性。在美国8个州实施³⁾。

基因检测

通过全外显子组测序（WES）或Sanger测序鉴定GALC突变。家族性病例中，针对已知突变的靶向检测很有用。

脑部MRI

婴儿型：小脑白质、齿状核、皮质脊髓束、胼胝体和视辐射沿线白质高信号⁷⁾
成人型：病变局限于顶叶白质、放射冠、视辐射和侧脑室后角周围白质⁷⁾
增强造影：通常罕见，但已有报道显示脑神经（动眼神经、三叉神经）出现增强
视神经肥大：与弥漫性白质萎缩不一致的罕见表现

神经传导检查

有助于检测脱髓鞘性感觉运动神经病变。常见表现为F波潜伏期延长和运动神经传导速度减慢⁷⁾。

诊断算法

Wu等人（2022）提出了成人型GLD的诊断标准⁷⁾。以“慢性进行性对称性痉挛性瘫痪”为核心症状，按电生理检查→影像学检查→酶学/基因检查的顺序进行。

鉴别诊断

异染性脑白质营养不良、GM1/GM2神经节苷脂沉积症、X连锁肾上腺脑白质营养不良
佩利措伊斯-梅茨巴赫病、卡纳万病、亚历山大病
成人型中，与夏科-马里-图斯病（CMT）和遗传性痉挛性截瘫（HSP）的鉴别尤为重要²⁾⁷⁾

5. 标准治疗方法

目前尚无根治性治疗方法。管理以对症治疗和支持治疗为主。

造血干细胞移植（HSCT）

目前，这是唯一可用的疾病修饰疗法³⁾⁷⁾。

婴儿型的适应条件：必须在症状出现前（出生后31天内）开始治疗，否则效果有限³⁾。在出生后24-40天成功治疗的病例中，有报告显示30-58个月后仍存活¹⁾。
迟发型的适应症：有报告显示5例迟发型患者在HSCT后恢复率较高¹⁾。但迟发型和成人型的长期疗效数据极为缺乏⁶⁾。
婴儿型症状出现后：效果有限。

HSCT 的适应症

婴儿型（症状出现前）：唯一有望获得显著疾病改善效果的条件。目标是在出生后31天内给药。

迟发型和成人型：少数成功案例。长期疗效数据有限，适应症需个体化判断。

婴儿型（症状出现后）：效果有限。很可能无法阻止疾病进展。

副作用与风险

移植物抗宿主病（GVHD）：HSCT的主要并发症风险。

不孕和生长异常：据报道为长期副作用⁴⁾。

有限的有效性：错过时机的病例无法获得疾病修饰效果。

对症治疗和支持治疗

痉挛管理：肌肉松弛药和物理治疗
癫痫发作：抗癫痫药物
营养管理：根据吞咽困难进行管饲
IVIg（静脉注射免疫球蛋白）：据报道可改善成人型KD患者的四肢肌力¹⁾⁷⁾

酶替代疗法（ERT）

由于血脑屏障（BBB）通透性的挑战，其效果有限，目前并非确立的治疗方法⁷⁾。

Q 目前克拉伯病的标准治疗方法是什么？

尚无根治性治疗方法，HSCT是唯一的疾病修饰疗法。在婴儿型中，必须在症状出现前（出生后31天内）极早期给药³⁾，错过时机则以对症治疗和支持治疗为主。迟发型和成人型的长期疗效数据极为有限⁶⁾。

6. 病理生理学与详细发病机制

鞘氨醇半乳糖苷假说

GALC缺乏导致半乳糖脑苷脂和鞘氨醇半乳糖苷（半乳糖基鞘氨醇）积累³⁾。鞘氨醇半乳糖苷只能由GALC分解，因此GALC缺乏时其积累无法控制³⁾。最近，酸性神经酰胺酶（ACD）被确认为从半乳糖脑苷脂产生鞘氨醇半乳糖苷的主要途径⁵⁾。

鞘氨醇半乳糖苷的毒性机制

积累的鞘氨醇半乳糖苷通过多种机制引起神经损伤。

细胞膜损伤：类似去污剂的作用破坏脂筏的结构和功能⁷⁾
诱导凋亡：诱导少突胶质细胞和施万细胞凋亡，导致脱髓鞘³⁾⁷⁾
信号异常：SAPK（应激激活蛋白激酶）激活、PI3K通路抑制⁷⁾
线粒体功能障碍：sPLA2激活和AMPK失活导致ATP消耗⁷⁾
神经炎症：TNF-α、IL-1β、IL-6、CCL2等细胞因子和趋化因子升高³⁾
轴突运输障碍：GSK3β激活导致神经丝异常⁷⁾
微血管损伤：血脑屏障破坏、血管生成抑制⁷⁾

视力障碍的机制

半乳糖脑苷脂和鞘氨醇半乳糖苷的积聚导致视神经逆行性变性，引起视网膜轴突和神经节细胞消失。这一通路是视神经萎缩和视力障碍的病理基础。

与髓鞘化阶段的关系

由于损伤发生在活跃的髓鞘化时期，不同病理类型的受累部位不同。成人型的小脑白质髓鞘化在成年期已完成，因此不会出现小脑病变⁷⁾。

球状细胞

巨噬细胞来源的多核巨细胞（球状细胞）在白质中出现，过碘酸雪夫染色阳性。它们在脱髓鞘之前形成³⁾。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

AAV基因治疗

动物模型成果显著，向临床试验的转化正在推进。

根据Nasir等人（2021）的报告，接受AAV9经ICV、IT和IV三途径给药的twitcher小鼠的生存期达到263天（未治疗对照组：40天）³⁾。

AAVrh10经IV给药给twitcher小鼠，标准剂量（4×10¹³ gc/kg）使寿命延长至72天，10倍剂量（4×10¹⁴ gc/kg）延长至280天⁴⁾。

在犬模型中，AAV9经小脑延髓池给药后观察到超过3年的生存（正常生存期16周）⁵⁾，向内囊等深部白质的载体分布被认为是未来的挑战。

Forge Biologics临床试验（NCT04693598）：一项结合AAV和HSCT的I/II期试验正在进行中³⁾。

底物减少疗法（SRT）

作为抑制蓄积底物产生的策略，正在探讨多种方法。

L-环丝氨酸（丝氨酸棕榈酰转移酶抑制剂）+ BMT → twitcher小鼠存活120天（未治疗40天）⁵⁾
三联疗法（BMT + AAV5 + L-环丝氨酸） → twitcher小鼠生存期300天⁵⁾
S202 amide（半乳糖基转移酶抑制剂）：已证实可降低GalCer和鞘氨醇半乳糖苷并延长生存期¹⁾
酸性神经酰胺酶抑制剂（如卡莫氟）：据报道可降低脑内鞘氨醇半乳糖苷水平⁵⁾

其他治疗方法

雷帕霉素（mTOR抑制剂）：已报道可激活自噬、诱导皮质髓鞘形成、使神经突密度正常化¹⁾
iPSC/NSC模型：作为体外工具用于阐明GLD病理机制 ¹⁾
血脑屏障穿透策略：聚焦超声、甘露醇渗透破坏、工程化AAV构建体（ApoB-BD、IDS信号肽）的开发正在推进中 ⁴⁾

Q 基因治疗的临床试验进展如何？

Forge Biologics公司正在进行AAV联合HSCT的临床试验（NCT04693598）³⁾。在动物模型中，三联疗法（BMT+AAV5+L-环丝氨酸）使twitcher小鼠的生存期延长至300天，显示出显著改善⁵⁾，但目前均处于研究阶段。

8. 参考文献

Maghazachi AA. Globoid Cell Leukodystrophy (Krabbe Disease): An Update. ImmunoTargets Ther. 2023;12:105-111.
Sun Y, Zheng J, He L, et al. Late-Onset Krabbe Disease: Case Report of Two Patients in a Chinese Family and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2025;13:e70065.
Nasir G, Chopra R, Elwood F, Ahmed SS. Krabbe Disease: Prospects of Finding a Cure Using AAV Gene Therapy. Front Med. 2021;8:760236.
Rafi MA. Krabbe disease: A personal perspective and hypothesis. BioImpacts. 2022;12(1):3-7.
Bradbury AM, Bongarzone ER, Sands MS. Krabbe disease: New hope for an old disease. Neurosci Lett. 2021;752:135841.
Nicita F, Stregapede F, Deodato F, et al. “Atypical” Krabbe disease in two siblings harboring biallelic GALC mutations including a deep intronic variant. Eur J Hum Genet. 2022;30:984-988.
Wu G, Li Z, Li J, et al. A neglected neurodegenerative disease: Adult-onset globoid cell leukodystrophy. Front Neurosci. 2022;16:998275.