Bệnh Krabbe (Krabbe disease) là một bệnh tích trữ lysosome di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường, còn được gọi là loạn dưỡng chất trắng tế bào hình cầu (globoid cell leukodystrophy: GLD). Sự thiếu hụt enzyme galactocerebrosidase (GALC) dẫn đến tích tụ galactocerebroside và psychosine, gây khử myelin tiến triển. Bệnh được phân loại là một loại sphingolipidosis.
Năm 1916, nhà thần kinh học người Đan Mạch Knud Krabbe đã báo cáo 5 trường hợp tổn thương chất trắng là “xơ cứng não lan tỏa” 5). Các tế bào khổng lồ đa nhân (tế bào hình cầu) xuất hiện trong chất trắng bị tổn thương là nguồn gốc của tên bệnh.
Dịch tễ học: Tỷ lệ mắc bệnh ở châu Âu khoảng 1:100.000, ở bang New York là 1:394.000, và ở các cộng đồng kết hôn cận huyết (như bộ tộc Druze) cao hơn, từ 1:100 đến 1:1503). Khoảng 90% là thể trẻ sơ sinh sớm (khởi phát trong 6 tháng đầu đời), và hầu hết tử vong ở độ tuổi 2–42).
Phân loại lâm sàng: Được phân thành 5 loại dựa trên tuổi khởi phát7).
Loại bệnh
Thời điểm khởi phát
Tần suất
Thể trẻ sơ sinh sớm
0–6 tháng
85–95%
Thể trẻ nhỏ muộn
7–12 tháng
Ít
Thể trẻ em muộn
13 tháng – 10 tuổi
Ít
Thiếu niên
11–20 tuổi
Ít
Người lớn
≥21 tuổi
Ít
QBệnh Krabbe có những thể nào?
A
Bệnh Krabbe được phân loại thành 5 thể dựa trên tuổi khởi phát: thể trẻ sơ sinh sớm, thể trẻ sơ sinh muộn, thể trẻ nhỏ muộn, thể thiếu niên và thể người lớn7). Khoảng 90% là thể trẻ sơ sinh sớm, trong khi các thể muộn (từ thể trẻ nhỏ muộn trở lên) chiếm 5-15% tổng số.
Liệt cứng hai chi dưới (spastic paraparesis) · Co cứng duỗi (opisthotonus) · Cứng mất não (decerebrate rigidity)
Rối loạn phát âm · Mất điều hòa tiểu não · Teo lưỡi · Suy giảm nhận thức
Diễn tiến ba giai đoạn của thể trẻ nhũ nhi: Giai đoạn triệu chứng không đặc hiệu → Giai đoạn tiến triển triệu chứng (teo thị thần kinh, co giật nặng hơn, thoái lui tâm thần vận động) → Giai đoạn cuối (burnt-out) 7)
MRI não cho thấy vùng tín hiệu cao ở chất trắng dọc theo dải thị giác. Ở thể trẻ nhũ nhi, chất trắng tiểu não và nhân răng bị ảnh hưởng chủ yếu, trong khi ở thể người lớn, tổn thương khu trú ở chất trắng đỉnh, vành tia, dải thị giác và chất trắng quanh sừng sau não thất 7). Ở thể trẻ nhũ nhi, đã có báo cáo về sự bắt thuốc cản từ của dây thần kinh vận nhãn và dây thần kinh sinh ba7).
QCác dấu hiệu mắt điển hình thấy trong bệnh Krabbe là gì?
A
Teo thần kinh thị giác là dấu hiệu mắt đặc trưng nhất, được biết đến như một triệu chứng mắt điển hình của bệnh sphingolipidosis. Ngoài ra, còn có báo cáo về đốm đỏ anh đào, rung giật nhãn cầu (rung giật nhãn cầu tư thế nằm ngửa), giảm thị lực đến mù hoàn toàn, và liệt dây thần kinh vận nhãn và dây thần kinh giạng. Ở thể thiếu niên, rối loạn chức năng thị giác là triệu chứng lâm sàng phổ biến nhất 7).
Gen GALC là gen gây bệnh. Nằm trên nhiễm sắc thể 14 tại vị trí 14q31.3, gồm 17 exon và 16 intron. Tổng chiều dài khoảng 58–60 kb, và hơn 296 đột biến đã được đăng ký trong HGMD (đột biến sai nghĩa, vô nghĩa, mất đoạn, chèn đoạn) 2)3).
Protein GALC gồm 669 axit amin, với 6 vị trí N-glycosyl hóa. Có cấu trúc ba miền: thùng TIM, bánh sandwich β và miền lectin 3).
Mất đoạn 30kb là đột biến phổ biến nhất, chiếm 30-50% thể trẻ sơ sinh. Ở Bắc Âu, 40-45% đột biến thể trẻ sơ sinh là do mất đoạn này, và có tương quan chặt chẽ với thể nặng3).
Có sự khác biệt vùng miền trong các đột biến.
Khu vực
Đột biến chính
Trung Quốc
H253Y, S259L, P318L, F350V, T428A, L530P, G586D
Nhật Bản
I66M+I289V, G270D, T652P
Châu Âu
P318R, G323R, I384T, Y490N
Các đột biến thường gặp ở thể khởi phát muộn: p.G57S, p.T112A, p.D187V, p.G286D, p.P318R, p.L634S6). Đặc biệt p.L634S (c.1901T>C) thường thấy ở thể khởi phát muộn tại Trung Quốc và Nhật Bản và liên quan đến thể nhẹ2).
Về mối tương quan kiểu gen-kiểu hình, thể trẻ sơ sinh có xu hướng liên quan đến đột biến vùng trung tâm, trong khi thể người lớn có xu hướng liên quan đến đột biến đầu N và đầu C7).
Thiếu hụt SapA (Saposin A): Tình trạng hiếm gặp trong đó hoạt động GALC được duy trì nhưng psychosine tăng, dẫn đến kiểu hình giống KD3)
Kiểu di truyền: Lặn nhiễm sắc thể thường (AR)
QCó sự khác biệt vùng miền trong đột biến gen của bệnh Krabbe không?
A
Sự khác biệt về đột biến theo vùng đã được biết đến, và ở Nhật Bản, I66M+I289V, G270D và T652P thường được báo cáo3). Ngoài ra, p.L634S là đột biến thường gặp ở thể khởi phát muộn tại Trung Quốc và Nhật Bản2).
Đo hoạt tính enzyme GALC: Đo trong bạch cầu hoặc nguyên bào sợi nuôi cấy. Giảm hoạt tính là phương pháp chẩn đoán cơ bản3)7). Giá trị bình thường là 29,46–34,40 nmol/17h/mg, giá trị tham chiếu ≥12,70 nmol/17h/mg2). Ở thể khởi phát muộn, hoạt tính có thể chỉ thấp hơn một chút so với giá trị tham chiếu (ví dụ: 11,63; 11,65 nmol/17h/mg)2).
Nồng độ psychosine: Đo trong máu khô trên giấy lọc. Là dấu ấn sinh học tuyệt vời cho thể trẻ sơ sinh sớm3). Ở thể khởi phát muộn, nồng độ có thể bình thường đến thấp, cần thận trọng khi diễn giải6).
Sàng lọc sơ sinh (NBS): Đo hoạt tính GALC bằng phương pháp khối phổ song song. Được thực hiện tại 8 tiểu bang Hoa Kỳ 3).
Các đột biến GALC được xác định bằng giải trình tự toàn bộ exome (WES) hoặc giải trình tự Sanger. Trong các trường hợp gia đình, xét nghiệm mục tiêu cho các đột biến đã biết là hữu ích.
Hữu ích để phát hiện bệnh lý thần kinh cảm giác-vận động mất myelin. Kéo dài thời gian tiềm tàng sóng F và giảm tốc độ dẫn truyền vận động là các dấu hiệu phổ biến7).
Wu et al. (2022) đã đề xuất tiêu chuẩn chẩn đoán cho GLD ở người lớn7). “Liệt cứng đối xứng tiến triển mạn tính” là triệu chứng cốt lõi, theo trình tự: khám điện sinh lý → khám hình ảnh → khám enzym và di truyền.
Điều kiện áp dụng cho thể trẻ sơ sinh: Phải bắt đầu trước khi xuất hiện triệu chứng (trước 31 ngày tuổi) nếu không hiệu quả sẽ bị hạn chế 3). Các trường hợp điều trị thành công ở độ tuổi 24-40 ngày được báo cáo sống sót sau 30-58 tháng 1).
Áp dụng cho thể khởi phát muộn: Tỷ lệ phục hồi cao sau HSCT được báo cáo ở 5 trường hợp thể khởi phát muộn 1). Tuy nhiên, dữ liệu dài hạn cho thể khởi phát muộn và thể người lớn rất khan hiếm 6).
Sau khi xuất hiện triệu chứng thể trẻ sơ sinh: Hiệu quả bị hạn chế.
Chỉ định HSCT
Thể trẻ sơ sinh (trước khi có triệu chứng): Điều kiện duy nhất có thể mong đợi hiệu quả điều chỉnh bệnh đáng kể. Mục tiêu là dùng thuốc trước 31 ngày tuổi.
Thể khởi phát muộn và người lớn: Một số trường hợp thành công. Dữ liệu dài hạn còn hạn chế, chỉ định được xác định riêng.
Thể trẻ sơ sinh (sau khi có triệu chứng): Hiệu quả hạn chế. Khả năng cao không thể ngăn chặn tiến triển bệnh.
Tác dụng phụ và Rủi ro
Bệnh ghép chống chủ (GVHD): Nguy cơ biến chứng chính của HSCT.
Vô sinh và bất thường tăng trưởng: Được báo cáo là tác dụng phụ lâu dài4).
Hiệu quả hạn chế: Ở những trường hợp bỏ lỡ thời điểm, không đạt được hiệu quả điều chỉnh bệnh.
Do thách thức vượt qua hàng rào máu não (BBB), hiệu quả còn hạn chế và hiện tại chưa phải là phương pháp điều trị đã được thiết lập7).
QPhương pháp điều trị tiêu chuẩn hiện tại cho bệnh Krabbe là gì?
A
Không có liệu pháp chữa khỏi, và HSCT là liệu pháp điều chỉnh bệnh duy nhất. Ở thể trẻ sơ sinh, cần tiến hành rất sớm trước triệu chứng (tuổi <31 ngày) là điều kiện bắt buộc3); nếu bỏ lỡ thời điểm, điều trị triệu chứng và hỗ trợ là trọng tâm. Dữ liệu dài hạn cho thể khởi phát muộn và người lớn rất hạn chế6).
Thiếu hụt GALC dẫn đến tích tụ galactocerebroside và psychosine (galactosylsphingosine)3). Vì chỉ có GALC mới có thể phân hủy psychosine, sự thiếu hụt GALC khiến tích tụ không kiểm soát3). Gần đây, đã xác nhận rằng ceramidase axit (ACD) là con đường chính sản xuất psychosine từ galactocerebroside5).
Sự tích tụ galactocerebroside và psychosine gây thoái hóa ngược dòng thần kinh thị giác, dẫn đến mất sợi trục võng mạc và tế bào hạch. Con đường này là nền tảng bệnh lý của teo thần kinh thị giác và suy giảm thị lực.
Vì tổn thương xảy ra trong giai đoạn tạo myelin tích cực, vị trí tổn thương khác nhau tùy theo thể bệnh. Ở thể người lớn, không có tổn thương tiểu não vì quá trình tạo myelin ở chất trắng tiểu não đã hoàn thành khi trưởng thành7).
Các tế bào khổng lồ đa nhân có nguồn gốc từ đại thực bào (tế bào dạng cầu) xuất hiện ở chất trắng với nhuộm dương tính dính mống mắt ngoại vi. Chúng hình thành trước khi mất myelin3).
7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (Báo cáo giai đoạn nghiên cứu)
Kết quả trên mô hình động vật rất đáng kể, và việc chuyển tiếp sang thử nghiệm lâm sàng đang được tiến hành.
Theo báo cáo của Nasir et al. (2021), chuột twitcher được tiêm AAV9 qua ba đường ICV, IT và IV đạt thời gian sống 263 ngày (nhóm đối chứng không điều trị: 40 ngày) 3).
Tiêm tĩnh mạch AAVrh10 cho chuột twitcher với liều thông thường (4×10¹³ gc/kg) kéo dài tuổi thọ lên 72 ngày, và với liều gấp 10 lần (4×10¹⁴ gc/kg) lên 280 ngày 4).
Trên mô hình chó, tiêm AAV9 vào bể chẩm (cisterna magna) cho thấy sống sót hơn 3 năm (thời gian sống bình thường 16 tuần) 5), và sự phân bố vector vào chất trắng sâu như bao trong được coi là thách thức trong tương lai.
Thử nghiệm lâm sàng của Forge Biologics (NCT04693598): Thử nghiệm giai đoạn I/II kết hợp AAV với ghép tế bào gốc tạo máu đang được tiến hành 3).
rapamycin (chất ức chế mTOR): đã được báo cáo kích hoạt autophagy, cảm ứng tạo myelin vỏ não và bình thường hóa mật độ sợi nhánh 1)
Mô hình iPSC/NSC: Được sử dụng như một công cụ in vitro để làm sáng tỏ cơ chế bệnh sinh của GLD1)
Chiến lược vượt qua BBB: Siêu âm hội tụ, phá vỡ thẩm thấu mannitol, và cấu trúc AAV kỹ thuật (ApoB-BD, tín hiệu peptide IDS) đang được phát triển4)
QCác thử nghiệm lâm sàng về liệu pháp gen có đang tiến triển không?
A
Công ty Forge Biologics đang tiến hành thử nghiệm lâm sàng kết hợp AAV + HSCT (NCT04693598)3). Trên mô hình động vật, liệu pháp ba (BMT + AAV5 + L-cycloserine) đã kéo dài thời gian sống của chuột twitcher lên 300 ngày, cho thấy cải thiện đáng kể5), nhưng hiện tại tất cả đều đang ở giai đoạn nghiên cứu.
Sun Y, Zheng J, He L, et al. Late-Onset Krabbe Disease: Case Report of Two Patients in a Chinese Family and Literature Review. Mol Genet Genomic Med. 2025;13:e70065.
Nasir G, Chopra R, Elwood F, Ahmed SS. Krabbe Disease: Prospects of Finding a Cure Using AAV Gene Therapy. Front Med. 2021;8:760236.
Rafi MA. Krabbe disease: A personal perspective and hypothesis. BioImpacts. 2022;12(1):3-7.
Bradbury AM, Bongarzone ER, Sands MS. Krabbe disease: New hope for an old disease. Neurosci Lett. 2021;752:135841.
Nicita F, Stregapede F, Deodato F, et al. “Atypical” Krabbe disease in two siblings harboring biallelic GALC mutations including a deep intronic variant. Eur J Hum Genet. 2022;30:984-988.
Wu G, Li Z, Li J, et al. A neglected neurodegenerative disease: Adult-onset globoid cell leukodystrophy. Front Neurosci. 2022;16:998275.
Sao chép toàn bộ bài viết và dán vào trợ lý AI bạn muốn dùng.
Đã sao chép bài viết vào clipboard
Mở một trợ lý AI bên dưới và dán nội dung đã sao chép vào ô chat.
