Triệu chứng mắt của bệnh xương hóa đá

Điểm chính yếu cần nhớ

Bệnh xương hóa đá là một nhóm bệnh di truyền do rối loạn chức năng của tế bào hủy xương, dẫn đến xương bị xơ cứng lan tỏa.
Sự phát triển quá mức của xương trong ống thị giác gây ra bệnh thần kinh thị giác do chèn ép, dẫn đến suy giảm thị lực tiến triển và mù lòa.
Biểu hiện đa dạng các triệu chứng về mắt như lồi mắt, rung giật nhãn cầu, lác, liệt dây thần kinh sọ não.
Thể ác tính ở trẻ sơ sinh (ARO) nặng, nếu không điều trị thường gây tử vong trong vòng 10 năm.
Chỉ định điều trị khác nhau tùy theo kiểu gen, việc xác định gen gây bệnh là cần thiết để quyết định phác đồ điều trị.
Ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT) là phương pháp điều trị triệt căn duy nhất cho thể ác tính ở trẻ sơ sinh, nhưng không hiệu quả ở các trường hợp đột biến RANKL.
Chẩn đoán sớm và can thiệp điều trị sớm giúp tăng khả năng duy trì thị lực.

1. Triệu chứng về mắt của bệnh xương hóa đá là gì?

Bệnh xương hóa đá (Osteopetrosis) là một nhóm bệnh xương chuyển hóa di truyền do rối loạn hình thành và chức năng của tế bào hủy xương, gây xơ cứng lan tỏa của xương. Năm 1904, bác sĩ X-quang người Đức Albers-Schönberg lần đầu tiên báo cáo, ban đầu được gọi là “bệnh xương cẩm thạch”. Năm 1926, nó được đặt tên là “osteopetrosis”. Các triệu chứng về mắt chủ yếu do sự phát triển quá mức của xương sọ và xương ổ mắt.

Dịch tễ học

Thể trội nhiễm sắc thể thường (ADO): Phổ biến nhất. Tần suất 1/20.000 trẻ sơ sinh.
Thể lặn nhiễm sắc thể thường (ARO): Thể nặng. Tần suất 1/250.000 ca sinh. Xảy ra với tần suất cao ở Costa Rica.
Thể ác tính ở trẻ sơ sinh (IMO): Một dạng của ARO. Tần suất ước tính 1/200.000–1/300.000. ¹⁾

Các thể bệnh chính

ADO (thể trội)

Thời điểm khởi phát: Thanh thiếu niên đến người lớn. Tương đối nhẹ.

Tên khác: Bệnh Albers-Schönberg. Nguyên nhân chính do đột biến CLCN7.

Vấn đề chính: Gãy xương, giảm thính lực, liệt dây thần kinh mặt, viêm tủy xương.

ARO (thể lặn)

Thời điểm khởi phát: Ngay sau khi sinh. Thể nặng.

Gen: TCIRG1 (khoảng 50%), CLCN7, SNX10, OSTM1, v.v.

Vấn đề chính: Giảm toàn thể huyết cầu, gan lách to, teo thị thần kinh, rung giật nhãn cầu. Nếu không điều trị, thường tử vong trong vòng 10 năm. ⁴⁾

Các thể khác

Thể trung gian: Khởi phát ở trẻ em. Biểu hiện: thấp lùn, gãy xương, viêm tủy xương, thiếu máu, bất thường răng, liệt dây thần kinh mặt, giảm thính lực.

Thiếu hụt CA II: Kèm nhiễm toan ống thận.

Liên kết X: Đột biến NEMO/IKBKG. Hiếm gặp nhất.

Q Bệnh xương hóa đá có những loại nào?

Chủ yếu được phân thành ba loại: thể trội nhiễm sắc thể thường (ADO), thể lặn nhiễm sắc thể thường (ARO) và thể liên kết X. Ngoài ra còn có các phân nhóm như thể trung gian (khởi phát ở trẻ em), thiếu hụt carbonic anhydrase II kèm nhiễm toan ống thận. ADO tương đối nhẹ, nhưng ARO nặng và cần can thiệp điều trị sớm.

2. Triệu chứng chính và dấu hiệu lâm sàng

Triệu chứng chủ quan

Giảm thị lực tiến triển và mù lòa: Do bệnh thần kinh thị giác chèn ép bởi sự tăng sinh quá mức của mô xương trong ống thị giác. Là một trong những triệu chứng chính của thể ác tính ở trẻ sơ sinh. Trường hợp đột biến RANKL, thị lực giảm dần không đau ở cả hai mắt bắt đầu từ 9 tuổi, cuối cùng chỉ còn cảm nhận ánh sáng. ²⁾
Lồi mắt: Do sự phát triển quá mức của xương hốc mắt. Thường xảy ra ở cả hai mắt.
Song thị: Xảy ra khi liệt nhiều dây thần kinh sọ não do chèn ép các dây thần kinh III, IV, VI đi qua khe ổ mắt trên.

Dấu hiệu lâm sàng (những dấu hiệu bác sĩ phát hiện khi khám)

Bệnh thần kinh thị giác do chèn ép: do hẹp ống thị giác. Cần theo dõi định kỳ đường kính ống thị giác bằng CT. Hẹp nặng các ống nền sọ (ống tai trong, đỉnh hốc mắt hai bên, ống thị giác) được xác nhận trên CT. ²⁾
Teo thị giác: được xác nhận trên đáy mắt dưới dạng đĩa thị nhợt nhạt hai bên. ²⁾ Các trường hợp nặng có VEP nhấp nháy không ghi được cũng đã được báo cáo.
Lồi mắt (Exophthalmos): Ở bệnh nhân đột biến RANKL, đo bằng máy đo lồi mắt Hertel ghi nhận 27mm mắt phải, 29mm mắt trái. ²⁾
Hạn chế vận động cơ ngoài nhãn cầu: đặc biệt hạn chế nhìn lên trên (5–10 độ). ²⁾
Lác: cả lác ngoài và lác trong đều được báo cáo. ^2,3)
Rung giật nhãn cầu (Nystagmus): có thể xuất hiện từ giai đoạn trẻ sơ sinh. Một trường hợp rung giật nhãn cầu xuất hiện lúc 7 tháng tuổi đã được báo cáo. ^3,4)
Phù gai thị (Papilledema): do rối loạn dẫn lưu tĩnh mạch do xơ cứng xương → tích tụ dịch não tủy.
Liệt dây thần kinh sọ não: Hẹp lỗ thần kinh do tăng sinh xương. Các dây thần kinh sọ III, IV, VI (qua khe ổ mắt trên) bị tổn thương. Liệt dây thần kinh mặt (dây VII) gây ra mắt thỏ.
Hypertelorism (mắt xa nhau): Khoảng cách giữa hai hốc mắt tăng lên.
Teo võng mạc: Đã có báo cáo trường hợp.
Điếc dẫn truyền: Biến chứng do hẹp ống tai trong. Ở bệnh nhân đột biến RANKL, ghi nhận điếc dẫn truyền hai bên với 40 dB bên phải và 32 dB bên trái. ²⁾

Q Tại sao bệnh xương hóa đá gây giảm thị lực?

Do rối loạn tiêu xương của tế bào hủy xương, mô xương chưa trưởng thành chèn ép các ống thần kinh (ống thị giác, khe ổ mắt trên, lỗ nền sọ). Ống thị giác dần dần bị thu hẹp, gây chèn ép cơ học kéo dài lên dây thần kinh thị giác, dẫn đến bệnh thần kinh thị giác do chèn ép, nếu không điều trị sẽ dẫn đến teo thần kinh thị giác và mù lòa. Chi tiết xem phần “Sinh lý bệnh học và cơ chế bệnh sinh chi tiết”.

3. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ

Bệnh xương hóa đá do đột biến gen liên quan đến sự hình thành và chức năng của tế bào hủy xương, hiện đã xác định được 23 gen. Tùy thuộc vào kiểu di truyền và gen gây bệnh, khả năng điều trị có sự khác biệt lớn.

Gen chính gây bệnh

Các gen gây bệnh xương hóa đá được chia thành hai loại: “loại có tế bào hủy xương được hình thành nhưng không hoạt động (loại giàu tế bào hủy xương)” và “loại tế bào hủy xương không được hình thành (loại nghèo tế bào hủy xương)”.

Gen	Loại	Tần suất trong ARO
TCIRG1	giàu tế bào hủy xương	Khoảng 50%⁴⁾
CLCN7	giàu tế bào hủy xương (cũng là nguyên nhân chính của ADO-2)	13–16%³⁾
SNX10	giàu tế bào hủy xương	khoảng 4%¹⁾
OSTM1	giàu tế bào hủy xương	2–6%³⁾
TNFSF11 (RANKL)	loãng xương do thiếu tế bào hủy xương	Hiếm gặp²⁾
TNFRSF11A (RANK)	loãng xương do thiếu tế bào hủy xương	Hiếm gặp³⁾

TCIRG1: Mã hóa tiểu đơn vị a3 của V-ATPase, tham gia vào quá trình axit hóa khoang tiêu xương của tế bào hủy xương.
CLCN7: Mã hóa kênh clorua phụ thuộc điện thế loại 7. Đây cũng là nguyên nhân chính của ADO-2 (thể trội). Khi đột biến CLCN7 kết hợp với thoái hóa thần kinh, có thể không cải thiện sau HSCT. ³⁾
TNFSF11 (RANKL): Yếu tố tăng trưởng cần thiết cho sự biệt hóa và hoạt hóa tế bào hủy xương. Đột biến này không đáp ứng với HSCT, do đó cần loại trừ bằng chẩn đoán phân tử. ²⁾
Yếu tố nguy cơ: Hôn nhân cận huyết làm tăng nguy cơ thể lặn nhiễm sắc thể thường. ²⁾

4. Chẩn đoán và phương pháp xét nghiệm

Chẩn đoán sớm và xác định kiểu gen quyết định trực tiếp đến phác đồ điều trị.

Xét nghiệm hình ảnh

X-quang: Xơ cứng xương lan tỏa là đặc điểm. Dấu hiệu “xương trong xương” (cột sống, xương ngón tay), “đốt sống sandwich” (dải xơ cứng ở tấm cuối thân đốt sống) có thể thấy. ^1,2)
CT: Dùng để theo dõi đường kính ống thị giác. Có thể định lượng mức độ chèn ép thần kinh. Xác nhận hẹp nặng các ống nền sọ (ống tai trong, đỉnh hốc mắt hai bên, ống thị giác). ²⁾
DEXA scan: Định lượng mật độ xương. Ngay cả thể nhẹ nhất, điểm Z mật độ xương được cho là ≥5 SD. Ở bệnh nhân ADO-2, BMD L1-L4 2.381 g/cm² (Z-score=12.1) đã được báo cáo. ⁵⁾

Xét nghiệm di truyền

Xác định gen gây bệnh bằng giải trình tự toàn bộ exome (WES) là cần thiết để quyết định hướng điều trị. ^2,3,4)

Bắt buộc để đánh giá chỉ định HSCT. Đột biến TNFSF11 (RANKL) hoặc OSTM1 làm HSCT không hiệu quả, cần loại trừ bằng chẩn đoán di truyền trước. ^2,3)
Sàng lọc đột biến TCIRG1, CLCN7, SNX10, RANKL, v.v. được thực hiện.

Khám mắt

VEP (Điện thế gợi thị giác): VEP dạng flash không ghi được gợi ý bệnh thần kinh thị giác nặng. ⁴⁾
Soi đáy mắt: Kiểm tra tình trạng nhú thị giác nhợt nhạt (teo) và phù nhú. ²⁾
Đo độ lồi mắt (Hertel exophthalmometer): Theo dõi sự thay đổi độ lồi mắt theo thời gian. ²⁾

Xét nghiệm máu

Giảm toàn thể huyết cầu (thiếu máu, giảm tiểu cầu, bất thường bạch cầu), tăng ALP, tăng LDH được ghi nhận. ^1,3,4)

Chẩn đoán phân biệt

Nhiễm cytomegalovirus bẩm sinh có biểu hiện gan lách to, giảm toàn thể huyết cầu, bất thường thần kinh thị giác tương tự nên cần thận trọng. Chẩn đoán xác định cần xét nghiệm di truyền. ⁴⁾

Q Tại sao cần xét nghiệm di truyền?

Vì chỉ định HSCT khác nhau tùy theo gen gây bệnh. Đột biến RANKL (TNFSF11) hoặc OSTM1 làm cho HSCT không hiệu quả hoặc có hại; ghép mà không xác định kiểu gen sẽ gây rủi ro không cần thiết. Xác định gen gây bệnh bằng giải trình tự toàn bộ exome và quyết định phác đồ điều trị là quan trọng.

5. Phương pháp điều trị tiêu chuẩn

Ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT)

Đây là phương pháp điều trị triệt để duy nhất cho bệnh xơ cứng xương ác tính ở trẻ sơ sinh (IMO). Thực hiện sớm giúp tăng khả năng duy trì và phục hồi thị lực.

Trong một đánh giá 34 trường hợp đột biến SNX10, 16 trường hợp được ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT) và 12 trường hợp sống sót. ¹⁾
IMO không được điều trị thường dẫn đến tử vong trong vòng 10 năm. ⁴⁾

Khi HSCT không hiệu quả:

Đột biến OSTM1 và một số đột biến CLCN7 (kèm thoái hóa thần kinh) không cải thiện triệu chứng thần kinh sau HSCT. ³⁾
HSCT không hiệu quả với đột biến TNFSF11 (RANKL). Cần sàng lọc chẩn đoán di truyền. ^2,3)

Điều trị ngoại lệ cho đột biến TNFSF11

Trong bệnh xương hóa đá do đột biến gen TNFSF11 (RANKL), việc sử dụng protein tái tổ hợp RANKL là một lựa chọn điều trị. Ở thể bệnh này, nơi HSCT không hiệu quả, cần điều trị cá nhân hóa dựa trên chẩn đoán phân tử.

Phẫu thuật mở ống thị giác

Là phẫu thuật mở xương ống thị giác để điều trị triệu chứng. Có báo cáo về việc thực hiện sớm ở thể ác tính ở trẻ sơ sinh giúp ngăn chặn suy giảm thị lực. Chẩn đoán sớm rất quan trọng để ngăn ngừa tiến triển triệu chứng thần kinh.

Điều trị triệu chứng và phối hợp đa chuyên khoa

Quản lý suy tủy xương: Truyền hồng cầu, liệu pháp thải sắt (deferiprone 30 mg/kg/ngày). ⁵⁾
Điều trị viêm tủy xương: Phẫu thuật cắt lọc, liệu pháp oxy cao áp, kháng sinh (ciprofloxacin + clindamycin). ²⁾
Theo dõi nhãn khoa liên tục: CT theo dõi đường kính ống thị giác, VEP, khám đáy mắt.
Quản lý gãy xương, nhiễm trùng và răng miệng: Cần theo dõi định kỳ bởi nhóm đa chuyên khoa.

Q Ghép tế bào gốc tạo máu có hiệu quả cho tất cả các loại bệnh xương hóa đá không?

Không phải. HSCT có hiệu quả đối với thể ác tính ở trẻ sơ sinh (ARO/IMO), nhưng không hiệu quả đối với một số kiểu gen như đột biến RANKL (TNFSF11) hoặc OSTM1. Đối với trường hợp đột biến RANKL, tiêm protein tái tổ hợp RANKL là một lựa chọn. Chẩn đoán di truyền trước khi điều trị là rất cần thiết.

6. Sinh lý bệnh học và cơ chế bệnh sinh chi tiết

Rối loạn chức năng tế bào hủy xương

Cơ chế bệnh sinh cơ bản của bệnh xương hóa đá là sự suy giảm hấp thu xương do rối loạn hình thành và chức năng của tế bào hủy xương. Mô xương khiếm khuyết không được hấp thu sẽ tích tụ, dẫn đến cấu trúc xương giòn và quá đặc. Khi khoang tủy xương bị xâm lấn bởi xương, không gian tạo máu giảm, gây ra tạo máu ngoài tủy ở gan và lách (nguyên nhân gây gan lách to). ⁶⁾

Thể giàu tế bào hủy xương

Các gen nguyên nhân chính: TCIRG1, CLCN7, OSTM1, SNX10, v.v.

Cơ chế: Tế bào hủy xương tồn tại nhưng không có chức năng tiêu xương.

TCIRG1: Rối loạn tiểu đơn vị a3 của V-ATPase → không acid hóa được khoang tiêu xương → không thể tiêu xương. ³⁾

CLCN7: Rối loạn trao đổi Cl⁻/H⁺ → mất sự phối hợp với vận chuyển ion hydro của TCIRG1. ³⁾

Thể nghèo tế bào hủy xương

Gen nguyên nhân chính: TNFSF11 (RANKL), TNFRSF11A (RANK).

Cơ chế: Bản thân quá trình biệt hóa và hoạt hóa tế bào hủy xương bị rối loạn.

RANKL: Yếu tố tăng trưởng cần thiết cho biệt hóa và hoạt hóa tế bào hủy xương. Ngoài thụ thể RANK, RANKL còn liên kết với LGR4 và ức chế biệt hóa tế bào hủy xương qua con đường GSK3-β. ²⁾

Ý nghĩa điều trị: HSCT không hiệu quả. Protein tái tổ hợp RANKL là lựa chọn điều trị.

Cơ chế phát sinh triệu chứng mắt

Nguyên nhân cơ bản là sự tích tụ xương chưa trưởng thành do rối loạn tiêu xương, làm hẹp ống thần kinh.

Hẹp ống thị giác: Chèn ép cơ học lên dây thần kinh thị giác → Bệnh thần kinh thị giác do chèn ép → Teo dây thần kinh thị giác → Mù lòa
Hẹp khe ổ mắt trên: Chèn ép dây thần kinh sọ III, IV, VI → Liệt cơ mắt, song thị
Giảm thể tích ổ mắt: Xương ổ mắt phát triển quá mức → Lồi mắt (Exophthalmos)
Rối loạn dẫn lưu tĩnh mạch: Tắc nghẽn dẫn lưu tĩnh mạch do xơ cứng xương → Tích tụ dịch não tủy → Phù gai thị

Q Tại sao tế bào hủy xương không hoạt động bình thường lại ảnh hưởng đến mắt?

Trong quá trình phát triển xương ở thai nhi và trẻ sơ sinh, các lỗ như ống thị giác và khe ổ mắt trên được hình thành và duy trì kích thước phù hợp nhờ sự tiêu xương của tế bào hủy xương. Nếu tế bào hủy xương không hoạt động, mô xương chưa trưởng thành không được tiêu đi mà tích tụ lại, dần dần làm hẹp các lỗ này. Khi ống thị giác hẹp lại, dây thần kinh thị giác bị chèn ép, dẫn đến bệnh thần kinh thị giác do chèn ép, teo dây thần kinh thị giác và mù lòa.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai (báo cáo giai đoạn nghiên cứu)

Liệu pháp gen

Liệu pháp gen tế bào gốc tạo máu tự thân đang được chú ý như một phương pháp thay thế cho ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài. Phương pháp này có thể tránh được các biến chứng do điều trị trước ghép và nguy cơ bệnh ghép chống chủ (GVHD). ⁴⁾

Xian và cộng sự (2020) đã thành công trong việc tạo ra tế bào hủy xương được chỉnh sửa gen từ iPSC của bệnh nhân xương hóa đá. Moscatelli và cộng sự (2020) trong bài tổng quan nghiên cứu tiền lâm sàng về liệu pháp gen cho IMO đã chứng minh khái niệm về đảo ngược kiểu hình. ⁴⁾

Xác định đột biến gen mới

Hiện tại, 23 gen gây bệnh đã được xác định, nhưng các báo cáo về đột biến mới vẫn tiếp tục xuất hiện.

SNX10 c.61C>T (p.Gln21Ter): Báo cáo đầu tiên từ Trung Quốc. Trường hợp IMO do đột biến đồng hợp tử. ¹⁾
TNFSF11 (RANKL) c.842T>G (p.Phe281Cys): Báo cáo đầu tiên từ một gia đình người Thái. Biểu hiện kiểu hình tương đối nhẹ. ²⁾
Đột biến mới của TCIRG1: Hai đột biến mới là c.242dup và c.1020+1_1021+5dup đã được xác định. ⁴⁾
Đột biến mới của CLCN7: c.1555C>T, c.286-9G>A, c.1025T>C đã được báo cáo. ³⁾

8. Tài liệu tham khảo

Zhou T, Zeng C, Xi Q, et al. SNX10 gene mutation in infantile malignant osteopetrosis: A case report and literature review. J Cent South Univ (Med Sci). 2021;46(1):108-112.
Lertwilaiwittaya P, Suktitipat B, Khongthon P, et al. Identification of novel mutation in RANKL by whole-exome sequencing in a Thai family with osteopetrosis; a case report and review of RANKL osteopetrosis. Mol Genet Genomic Med. 2021;9(8):e1727.
Liang H, Li N, Yao R, et al. Clinical and molecular characterization of five Chinese patients with autosomal recessive osteopetrosis. Mol Genet Genomic Med. 2021;9(11):e1815.
Jin X, Wang W, Pan Z, et al. Osteopetrosis misdiagnosed as congenital cytomegalovirus infection: A case report and literature review. Medicine. 2025;104(45):e45583.
Lu K, Cheng B, Shi Q, et al. Anterior cruciate ligament rupture in a patient with Albers-Schonberg disease. BMC Musculoskelet Disord. 2022;23(1):719.
Khsiba A, Nasr S, Hamzaoui L, et al. Osteopetrosis: a rare case of portal hypertension. Future Sci OA. 2022;8(10):FSO817.