La osteopetrosis es un grupo de enfermedades óseas metabólicas hereditarias caracterizadas por esclerosis ósea difusa debido a un defecto en la formación o función de los osteoclastos. Fue descrita por primera vez en 1904 por el radiólogo alemán Albers-Schönberg, quien inicialmente la denominó «enfermedad de los huesos de mármol». En 1926 se acuñó el término «osteopetrosis». Los síntomas oculares se deben principalmente al crecimiento excesivo de los huesos del cráneo y la órbita.
ADO (tipo dominante)
Edad de inicio: adolescencia a edad adulta. Relativamente leve.
Otro nombre: enfermedad de Albers-Schönberg. Causada principalmente por mutaciones en CLCN7.
Problemas principales: fracturas, pérdida auditiva, parálisis del nervio facial, osteomielitis.
ARO (tipo recesivo)
Inicio: inmediatamente después del nacimiento. Tipo grave.
Genes: TCIRG1 (~50%), CLCN7, SNX10, OSTM1, etc.
Problemas principales: pancitopenia, hepatoesplenomegalia, atrofia del nervio óptico, nistagmo. Sin tratamiento, suele ser mortal dentro de los 10 años. 4)
Otros tipos
Tipo intermedio: inicio en la infancia. Presenta baja estatura, fracturas, osteomielitis, anemia, anomalías dentales, parálisis del nervio facial y pérdida auditiva.
Deficiencia de CA II: acompañada de acidosis tubular renal.
Tipo ligado al X: mutación NEMO/IKBKG. El más raro.
Principalmente se clasifican en tres tipos: autosómico dominante (ADO), autosómico recesivo (ARO) y ligado al X. Además, existen subtipos como la forma intermedia (de inicio en la infancia) y la deficiencia de anhidrasa carbónica II con acidosis tubular. ADO es relativamente leve, mientras que ARO es grave y requiere intervención temprana.
Debido a la alteración de la resorción ósea por los osteoclastos, el tejido óseo inmaduro comprime los conductos nerviosos (conducto óptico, fisura orbitaria superior, forámenes de la base del cráneo). El conducto óptico se estrecha progresivamente, causando compresión mecánica continua del nervio óptico, lo que lleva a neuropatía óptica compresiva y, si no se trata, a atrofia óptica y ceguera. Para más detalles, consulte la sección «Fisiopatología y mecanismo detallado».
La osteopetrosis es causada por mutaciones genéticas que afectan la formación y función de los osteoclastos; actualmente se han identificado 23 genes. La forma de herencia y el gen responsable determinan en gran medida la idoneidad del tratamiento.
Los genes causantes de la osteopetrosis se dividen en dos tipos: aquellos en los que se forman osteoclastos pero no funcionan (tipo rico en osteoclastos) y aquellos en los que no se forman osteoclastos (tipo pobre en osteoclastos).
| Gen | Tipo | Frecuencia en ARO |
|---|---|---|
| TCIRG1 | rico en osteoclastos | aproximadamente 50%4) |
| CLCN7 | osteoclast-rich (también causa principal de ADO-2) | 13–16%3) |
| SNX10 | osteoclast-rich | aproximadamente 4%1) |
| OSTM1 | osteoclast-rich | 2–6%3) |
| TNFSF11 (RANKL) | osteoclast-poor | pocos 2) |
| TNFRSF11A (RANK) | osteoclast-poor | pocos 3) |
El diagnóstico temprano y la identificación del genotipo determinan directamente la estrategia de tratamiento.
La identificación del gen causal mediante secuenciación del exoma completo (WES) es esencial para determinar la estrategia de tratamiento. 2,3,4)
Se observa pancitopenia (anemia, trombocitopenia, anomalías leucocitarias), elevación de ALP y elevación de LDH. 1,3,4)
La infección congénita por citomegalovirus presenta similitudes como hepatoesplenomegalia, pancitopenia y anomalías del nervio óptico, por lo que se requiere precaución. Para el diagnóstico definitivo es necesaria una prueba genética. 4)
Porque la indicación del HSCT varía según el gen causante. En mutaciones de RANKL (TNFSF11) o OSTM1, el HSCT es ineficaz o perjudicial, y realizar el trasplante sin confirmar el genotipo conlleva riesgos innecesarios. Es importante identificar el gen causante mediante secuenciación del exoma completo para determinar la estrategia terapéutica.
Es el único tratamiento curativo para la osteopetrosis maligna infantil (IMO). Su realización temprana aumenta la posibilidad de preservar o recuperar la visión.
Cuando el HSCT no es efectivo:
En la osteopetrosis causada por mutaciones en el gen TNFSF11 (RANKL), la administración de proteína recombinante RANKL es una opción terapéutica. En esta forma de la enfermedad, donde el trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH) no es efectivo, se requiere un tratamiento personalizado basado en el diagnóstico molecular.
Como tratamiento sintomático, se realiza una cirugía para abrir quirúrgicamente el hueso del conducto óptico. Existen informes de que su realización temprana en la forma maligna infantil puede detener el deterioro visual. El diagnóstico temprano es importante para prevenir la progresión de los síntomas neurológicos.
No. El TCMH es efectivo para la forma maligna infantil (ARO/IMO), pero no para algunas variantes genéticas como mutaciones en RANKL (TNFSF11) u OSTM1. En casos con mutación de RANKL, la administración de proteína recombinante RANKL es una opción. El diagnóstico genético antes del tratamiento es indispensable.
La fisiopatología básica de la osteopetrosis es la insuficiencia de reabsorción ósea debido a un defecto en la formación o función de los osteoclastos. El tejido óseo defectuoso no reabsorbido se acumula, dando lugar a una estructura ósea densa y frágil. Cuando el hueso invade la cavidad medular, se reduce el espacio hematopoyético, lo que provoca hematopoyesis extramedular en el hígado y el bazo (causa de hepatoesplenomegalia). 6)
Tipo rico en osteoclastos
Principales genes causantes: TCIRG1, CLCN7, OSTM1, SNX10, etc.
Mecanismo: los osteoclastos están presentes pero la resorción ósea no funciona.
TCIRG1: alteración de la subunidad a3 de la V-ATPasa → acidificación insuficiente de la laguna de resorción → incapacidad de resorción ósea. 3)
CLCN7: alteración del intercambio Cl⁻/H⁺ → se pierde la coordinación con el transporte de iones de hidrógeno por TCIRG1. 3)
tipo osteoclasto-pobre
Principales genes causales: TNFSF11 (RANKL), TNFRSF11A (RANK).
Mecanismo: la diferenciación y activación de los osteoclastos están alteradas.
RANKL: factor de crecimiento esencial para la diferenciación y activación de los osteoclastos. Además del receptor RANK, también se une a LGR4 y suprime la diferenciación de osteoclastos a través de la vía GSK3-β. 2)
Importancia terapéutica: el HSCT no es efectivo. La proteína recombinante RANKL es una opción terapéutica.
La causa fundamental es la acumulación de hueso inmaduro debido a una alteración en la resorción ósea, lo que estrecha el conducto neural.
Durante el desarrollo óseo fetal e infantil, los orificios por donde pasan los nervios, como el conducto óptico y la fisura orbitaria superior, se forman y mantienen con un tamaño adecuado mediante la resorción ósea por parte de los osteoclastos. Si los osteoclastos no funcionan, el tejido óseo inmaduro no se reabsorbe y se acumula, estrechando gradualmente estos orificios. Cuando el conducto óptico se estrecha, el nervio óptico se comprime, lo que lleva a una neuropatía óptica compresiva, atrofia óptica y ceguera.
La terapia génica con células madre hematopoyéticas autólogas está ganando atención como alternativa al HSCT alogénico. Podría evitar el riesgo de complicaciones por el acondicionamiento previo al trasplante y la EICH (enfermedad injerto contra huésped). 4)
Xian et al. (2020) lograron generar osteoclastos corregidos genéticamente a partir de iPSC de osteopetrosis. Moscatelli et al. (2020) demostraron una prueba de concepto de reversión fenotípica en una revisión de estudios preclínicos de terapia génica para la IMO. 4)
Actualmente se han identificado 23 genes responsables, pero continúan reportándose nuevas mutaciones.
Zhou T, Zeng C, Xi Q, et al. SNX10 gene mutation in infantile malignant osteopetrosis: A case report and literature review. J Cent South Univ (Med Sci). 2021;46(1):108-112.
Lertwilaiwittaya P, Suktitipat B, Khongthon P, et al. Identification of novel mutation in RANKL by whole-exome sequencing in a Thai family with osteopetrosis; a case report and review of RANKL osteopetrosis. Mol Genet Genomic Med. 2021;9(8):e1727.
Liang H, Li N, Yao R, et al. Clinical and molecular characterization of five Chinese patients with autosomal recessive osteopetrosis. Mol Genet Genomic Med. 2021;9(11):e1815.
Jin X, Wang W, Pan Z, et al. Osteopetrosis misdiagnosed as congenital cytomegalovirus infection: A case report and literature review. Medicine. 2025;104(45):e45583.
Lu K, Cheng B, Shi Q, et al. Anterior cruciate ligament rupture in a patient with Albers-Schonberg disease. BMC Musculoskelet Disord. 2022;23(1):719.
Khsiba A, Nasr S, Hamzaoui L, et al. Osteopetrosis: a rare case of portal hypertension. Future Sci OA. 2022;8(10):FSO817.
