Mermer kemik hastalığının göz belirtileri

Bir bakışta önemli noktalar

Mermer kemik hastalığı, osteoklast fonksiyon bozukluğu nedeniyle kemiklerin yaygın olarak sertleştiği kalıtsal bir hastalık grubudur.
Optik sinir kanalındaki aşırı kemik dokusu büyümesi, basıya bağlı optik nöropatiye yol açar ve ilerleyici görme kaybı ve körlüğe neden olur.
Egzoftalmi, nistagmus, şaşılık ve kraniyal sinir felci gibi çeşitli göz belirtileri görülür.
İnfantil malign tip (ARO) şiddetlidir ve tedavi edilmezse genellikle 10 yıl içinde ölümcül olur.
Tedavi endikasyonları genotipe göre değişir ve nedensel genin belirlenmesi tedavi stratejisinin belirlenmesi için esastır.
Hematopoietik kök hücre nakli (HSCT), infantil malign tipin tek küratif tedavisidir ancak RANKL mutasyonu olan vakalarda etkisizdir.
Erken tanı ve erken tedavi müdahalesi, görme korunma olasılığını artırır.

1. Mermer kemik hastalığının göz belirtileri nelerdir?

Mermer kemik hastalığı (Osteopetrozis), osteoklast oluşumu/fonksiyon bozukluğu nedeniyle kemiklerde yaygın sertleşmeye yol açan kalıtsal metabolik kemik hastalıkları grubudur. İlk kez 1904’te Alman radyolog Albers-Schönberg tarafından rapor edilmiş ve başlangıçta “mermer kemik hastalığı” olarak adlandırılmıştır. 1926’da “osteopetrozis” olarak isimlendirilmiştir. Göz belirtileri esas olarak kafatası ve göz çukuru kemiklerinin aşırı büyümesinden kaynaklanır.

Epidemiyoloji

Otozomal dominant tip (ADO): En yaygın olanı. 20.000 yenidoğanda 1 sıklıkta olduğu tahmin edilmektedir.
Otozomal resesif tip (ARO): Şiddetli tip. 250.000 doğumda 1 sıklık. Kosta Rika’da yüksek sıklıkta görülür.
İnfantil malign tip (IMO): ARO’nun bir alt tipi. Görülme sıklığı 1/200.000 ila 1/300.000 arasındadır. ¹⁾

Ana hastalık tipleri

ADO (Dominant tip)

Başlangıç zamanı: Ergenlikten yetişkinliğe. Nispeten hafif.

Diğer adı: Albers-Schönberg hastalığı. Ana neden CLCN7 mutasyonudur.

Ana sorunlar: Kırıklar, işitme kaybı, fasiyal sinir felci, osteomiyelit.

ARO (Resesif Tip)

Başlangıç zamanı: Doğumdan hemen sonra. Şiddetli tip.

Genler: TCIRG1 (yaklaşık %50), CLCN7, SNX10, OSTM1 vb.

Ana sorunlar: Pansitopeni, hepatosplenomegali, optik sinir atrofisi, nistagmus. Tedavi edilmezse genellikle 10 yıl içinde ölümcüldür. ⁴⁾

Diğer Tipler

İntermediyer tip: Çocukluk çağında başlar. Kısa boy, kırıklar, osteomiyelit, anemi, diş anomalileri, fasiyal sinir felci ve işitme kaybı ile seyreder.

CA II eksikliği: Renal tübüler asidoz eşlik eder.

X’e bağlı tip: NEMO/IKBKG mutasyonu. En nadir görülen tiptir.

Q Mermer kemik hastalığının hangi tipleri vardır?

Başlıca otozomal dominant (ADO), otozomal resesif (ARO) ve X’e bağlı olmak üzere üç tipe ayrılır. Ayrıca intermediyer tip (çocukluk çağı başlangıçlı) ve renal tübüler asidozun eşlik ettiği karbonik anhidraz II eksikliği gibi alt tipler de vardır. ADO nispeten hafif seyrederken, ARO ağır olup erken tedavi müdahalesi gerektirir.

2. Başlıca belirtiler ve klinik bulgular

Subjektif Semptomlar

Progresif görme kaybı ve körlük: Optik kanalda aşırı kemik büyümesine bağlı kompresif optik nöropati nedeniyle. İnfantil malign tipin ana semptomlarından biri. RANKL mutasyonu vakalarında, 9 yaşından itibaren her iki gözde progresif ağrısız görme kaybı başlamış ve sonunda sadece ışık hissine kadar ilerlemiştir. ²⁾
Proptozis (göz küresinin öne çıkması): Orbital kemiklerin aşırı büyümesine bağlı. Genellikle her iki gözde görülür.
Diplopi (çift görme): Superior orbital fissürden geçen III, IV ve VI. kraniyal sinirlerin basısına bağlı multipl kraniyal sinir felcinde ortaya çıkar.

Klinik Bulgular (Doktorun muayenede saptadığı bulgular)

Kompresif optik nöropati: Optik kanal stenozuna bağlı. BT ile optik kanal çapının düzenli izlemi gereklidir. Kafa tabanı kanallarında (internal akustik kanal, her iki orbital apeks, optik kanal) ileri derecede stenoz BT ile doğrulanır. ²⁾
Optik atrofi: Fundusta bilateral optik disk solukluğu olarak görülür. ²⁾ Flash VEP’nin kaydedilemediği ciddi vakalar da bildirilmiştir.
Eksoftalmi (göz küresinin öne çıkması): RANKL mutasyonu olan vakalarda Hertel ekzoftalmometresi ile sağda 27 mm, solda 29 mm ölçülmüştür. ²⁾
Ekstraoküler kas hareket kısıtlılığı: Özellikle yukarı bakış kısıtlanır (5-10 derece). ²⁾
Şaşılık (Strabismus): Hem dışa şaşılık (ekzotropya) hem de içe şaşılık (ezotropya) bildirilmiştir. ^2,3)
Nistagmus (göz titremesi): Bebeklik döneminden itibaren ortaya çıkabilir. 7 aylıkken nistagmus görülen bir vaka bildirilmiştir. ^3,4)
Papilödem (optik disk ödemi): Kemik sklerozuna bağlı venöz dönüş bozukluğu ve beyin omurilik sıvısı birikimi sonucu oluşur.
Kranial sinir felci: Kemik proliferasyonuna bağlı sinir kanalı daralması. III, IV ve VI. kranial sinirler (üst orbital fissür yoluyla) etkilenir. Fasiyal sinir felcinde (VII. kranial sinir) lagoftalmi oluşur.
Hipertelorizm: Orbitalar arası mesafenin artması.
Retina atrofisi: Bildirilmiş vakalar mevcuttur.
İletim tipi işitme kaybı: İç kulak yolu darlığına bağlı komplikasyon. RANKL mutasyonlu vakalarda sağda 40 dB, solda 32 dB bilateral iletim tipi işitme kaybı saptanmıştır. ²⁾

Q Mermer kemik hastalığında görme azalması neden olur?

Osteoklastların kemik rezorpsiyon bozukluğu nedeniyle olgunlaşmamış kemik dokusu sinir kanallarını (optik kanal, üst orbital fissür, kafa tabanı delikleri) sıkıştırır. Optik kanal giderek daralır ve optik sinire sürekli mekanik bası olması kompresif optik nöropatiye yol açar; tedavi edilmezse optik sinir atrofisi ve körlüğe ilerler. Ayrıntılar için «Patofizyoloji ve Detaylı Gelişim Mekanizması» bölümüne bakın.

3. Nedenler ve Risk Faktörleri

Mermer kemik hastalığı, osteoklastların oluşumu ve işlevinde rol oynayan gen mutasyonlarından kaynaklanır ve şu ana kadar 23 gen tanımlanmıştır. Kalıtım şekli ve sorumlu gene göre tedavinin uygunluğu büyük ölçüde değişir.

Başlıca sorumlu genler

Mermer kemik hastalığının (osteopetroz) sorumlu genleri iki ana gruba ayrılır: osteoklastların oluştuğu ancak işlev görmediği tip (osteoklasttan zengin tip) ve osteoklastların hiç oluşmadığı tip (osteoklasttan fakir tip).

Gen	Tip	ARO içindeki sıklık
TCIRG1	osteoclast-rich	yaklaşık %50⁴⁾
CLCN7	osteoclast-rich (aynı zamanda ADO-2’nin ana nedeni)	%13-16³⁾
SNX10	osteoclast-rich	yaklaşık %4¹⁾
OSTM1	osteoclast-rich	%2-6³⁾
TNFSF11 (RANKL)	osteoklast-fakir	az sayıda ²⁾
TNFRSF11A (RANK)	osteoklast-fakir	az sayıda ³⁾

TCIRG1: V-ATPaz’ın a3 alt birimini kodlar ve osteoklastlar tarafından kemik rezorpsiyon boşluğunun asidifikasyonunda rol oynar.
CLCN7: Voltaj kapılı klorür kanalı 7’yi kodlar. Aynı zamanda ADO-2’nin (baskın tip) ana nedenidir. CLCN7 mutasyonuna nörodejenerasyon eşlik ediyorsa, HSCT ile düzelmeyebilir. ³⁾
TNFSF11 (RANKL): Osteoklast farklılaşması ve aktivasyonu için gerekli büyüme faktörü. Bu mutasyonda HSCT etkisizdir ve moleküler tanı ile dışlanması zorunludur. ²⁾
Risk faktörleri: Akraba evliliği otozomal resesif tip riskini artırır. ²⁾

4. Tanı ve Test Yöntemleri

Erken tanı ve genotipin belirlenmesi, tedavi planının belirlenmesiyle doğrudan ilişkilidir.

Görüntüleme Testleri

Röntgen: Yaygın kemik sertleşmesi karakteristiktir. «Kemik içinde kemik» bulgusu (omurga ve el parmak kemiklerinde) ve «sandviç omurlar» (omur uç plaklarında sertleşme bantları) görülür. ^1,2)
BT taraması: Optik sinir kanal çapının izlenmesinde kullanılır. Sinir sıkışmasının derecesini ölçebilir. Kafa tabanı kanallarında (işitme kanalı, iki taraflı göz çukuru ucu ve optik sinir kanalı) ileri derecede daralma doğrulanır. ²⁾
DEXA taraması: Kemik yoğunluğunun ölçümü. En hafif vakalarda bile kemik yoğunluğu Z-skoru 5 standart sapma veya daha fazladır. ADO-2 vakalarında lomber L1-L4 BMD 2381 g/cm² (Z-skoru=12.1) bildirilmiştir. ⁵⁾

Genetik Test

Tüm ekzom dizileme (WES) ile sorumlu genin belirlenmesi, tedavi planlaması için gereklidir. ^2,3,4)

HSCT’nin uygunluk kararı için zorunludur. TNFSF11 (RANKL) ve OSTM1 mutasyonlarında HSCT etkisizdir ve önceden genetik tanı ile dışlanması gerekir.^2,3)
TCIRG1, CLCN7, SNX10, RANKL gibi genlerde mutasyon taraması yapılır.

Göz Muayenesi

VEP (Görsel Uyarılmış Potansiyel): Flaş VEP kaydedilemezliği ciddi optik nöropatiyi düşündürür. ⁴⁾
Fundus muayenesi: Optik disk solukluğu (atrofi) ve papil ödemi varlığı kontrol edilir.²⁾
Eksoftalmometre (Hertel exophthalmometer): Göz küresi protrüzyonunun zaman içinde izlenmesi. ²⁾

Kan testi

Pansitopeni (anemi, trombositopeni, lökosit anormallikleri), ALP yüksekliği ve LDH yüksekliği görülür.^1,3,4)

Ayırıcı tanı

Konjenital sitomegalovirüs enfeksiyonu, hepatosplenomegali, pansitopeni ve optik sinir anormallikleri nedeniyle benzerlik gösterir; dikkat edilmelidir. Kesin tanı için genetik test gereklidir.⁴⁾

Q Neden genetik test gereklidir?

Çünkü HSCT endikasyonu nedensel gene göre değişir. RANKL (TNFSF11) veya OSTM1 mutasyonlarında HSCT etkisiz veya zararlıdır; genotip doğrulanmadan yapılan transplantasyon gereksiz risk oluşturur. Tüm ekzom analizi ile nedensel genin belirlenmesi ve tedavi stratejisinin belirlenmesi önemlidir.

5. Standart Tedavi Yöntemleri

Hematopoietik Kök Hücre Nakli (HSCT)

İnfantil malign osteopetroz (IMO) için tek küratif tedavidir. Erken uygulama, görme koruma ve iyileşme olasılığını artırır.

SNX10 mutasyonlu 34 vakanın incelendiği bir çalışmada, 16’sına HSCT uygulanmış ve 12’si hayatta kalmıştır. ¹⁾
Tedavi edilmeyen IMO genellikle 10 yıl içinde ölümcül sonuçlanır. ⁴⁾

HSCT’nin etkili olmadığı durumlar:

OSTM1 mutasyonu ve bazı CLCN7 mutasyonlarında (nörodejenerasyon ile birlikte) HSCT sonrası nörolojik semptomlar düzelmez. ³⁾
TNFSF11 (RANKL) mutasyonunda HSCT etkisizdir. Genetik tanı ile tarama zorunludur. ^2,3)

TNFSF11 Mutasyonu için İstisnai Tedavi

TNFSF11 (RANKL) gen mutasyonuna bağlı osteopetrozda, rekombinant RANKL proteini uygulaması bir tedavi seçeneğidir. HSCT’nin etkisiz olduğu bu tipte, moleküler tanıya dayalı kişiselleştirilmiş tedavi gereklidir.

Optik sinir kanalı dekompresyonu

Semptomatik tedavi olarak, optik sinir kanalındaki kemik dokusunun cerrahi olarak açılması. İnfantil malign tipte erken uygulandığında görme bozulmasını durdurduğuna dair raporlar vardır. Nörolojik semptomların ilerlemesini önlemek için erken tanı önemlidir.

Semptomatik tedavi ve multidisipliner iş birliği

Kemik iliği yetmezliğinin yönetimi: Eritrosit transfüzyonu, demir şelasyon tedavisi (deferipron 30 mg/kg/gün). ⁵⁾
Osteomiyelit tedavisi: Cerrahi debridman, hiperbarik oksijen tedavisi, antibiyotik tedavisi (siprofloksasin + klindamisin). ²⁾
Sürekli oftalmolojik izlem: Optik sinir kanalı çapının BT takibi, VEP, fundus muayenesi.
Kırık yönetimi, enfeksiyon yönetimi ve diş bakımı: Düzenli multidisipliner ekip takibi gereklidir.

Q Hematopoietik kök hücre nakli tüm mermer kemik hastalığı tiplerinde etkili midir?

Hayır. HSCT, infantil malign tip (ARO/IMO) için etkilidir ancak RANKL (TNFSF11) mutasyonu veya OSTM1 mutasyonu gibi bazı genotiplerde etkisizdir. RANKL mutasyonlu vakalarda rekombinant RANKL proteini uygulaması bir seçenektir. Tedavi öncesi genetik tanı zorunludur.

6. Patofizyoloji ve ayrıntılı hastalık mekanizması

Osteoklast fonksiyon bozukluğu

Mermer kemik hastalığının temel patofizyolojisi, osteoklast oluşumu/fonksiyon bozukluğuna bağlı kemik rezorpsiyon yetersizliğidir. Rezorbe edilmeyen kusurlu kemik dokusu birikir ve kırılgan, aşırı yoğun bir kemik yapısına yol açar. Kemik iliği boşluğu kemik tarafından işgal edildiğinde hematopoietik alan azalır ve karaciğer ve dalakta ekstramedüller hematopoez oluşur (hepatosplenomegali nedeni). ⁶⁾

osteoclast-zengin tip

Başlıca neden olan genler: TCIRG1, CLCN7, OSTM1, SNX10 vb.

Mekanizma: Osteoklastlar mevcuttur ancak kemik rezorpsiyonu işlevsel değildir.

TCIRG1: V-ATPaz a3 alt birim bozukluğu → rezorpsiyon boşluğunun asidifikasyonunda yetersizlik → kemik rezorpsiyonu yapılamaz. ³⁾

CLCN7: Cl⁻/H⁺ değişim fonksiyon bozukluğu → TCIRG1 tarafından hidrojen iyonu taşınması ile koordinasyon kaybı. ³⁾

osteoclast-fakir tip

Başlıca neden olan genler: TNFSF11 (RANKL), TNFRSF11A (RANK).

Mekanizma: Osteoklastların farklılaşması ve aktivasyonu bozulur.

RANKL: Osteoklast farklılaşması ve aktivasyonu için gerekli büyüme faktörü. RANK reseptörünün yanı sıra LGR4’e de bağlanarak GSK3-β yoluyla osteoklast farklılaşmasını inhibe eder. ²⁾

Tedavi önemi: HSCT etkisizdir. Rekombinant RANKL proteini bir tedavi seçeneğidir.

Göz semptomlarının oluşum mekanizması

Kemik rezorpsiyon bozukluğuna bağlı olgunlaşmamış kemik birikimi, sinir kanalını daraltarak temel nedeni oluşturur.

Optik kanal darlığı: Optik sinire mekanik bası → basıya bağlı optik nöropati → optik atrofi → körlük
Üst orbital fissür darlığı: III, IV ve VI. kraniyal sinirlerin basısı → göz kas felci ve çift görme
Orbital hacim azalması: Orbital kemiklerin aşırı büyümesi → göz küresinin öne çıkması (egzoftalmi)
Venöz dönüş bozukluğu: Kemik sertleşmesine bağlı venöz çıkış bozukluğu → beyin omurilik sıvısı birikimi → papil ödemi

Q Osteoklastların normal çalışmaması neden gözü etkiler?

Fetal ve bebeklik döneminde kemik gelişiminde, optik kanal ve üst orbital fissür gibi sinirlerin geçtiği delikler, osteoklastlar tarafından kemik emilimi yoluyla uygun boyutta oluşturulur ve korunur. Osteoklastlar işlev görmezse, olgunlaşmamış kemik dokusu emilemez ve birikir, bu delikler giderek daralır. Optik kanal daraldığında optik sinir sıkışır ve basıya bağlı optik nöropatiden optik atrofi ve körlüğe yol açar.

7. En Son Araştırmalar ve Gelecek Perspektifleri (Araştırma Aşamasındaki Raporlar)

Gen Tedavisi

Otojen hematopoietik kök hücre gen tedavisi, allojenik HSCT’ye alternatif olarak dikkat çekmektedir. Bu yöntem, nakil öncesi hazırlık kaynaklı komplikasyonları ve GVHD (graft versus host hastalığı) riskini önleme potansiyeline sahiptir. ⁴⁾

Xian ve ark. (2020), mermer kemik hastalığı iPSC’lerinden gen düzeltmeli osteoklastlar üretmeyi başardı. Moscatelli ve ark. (2020), IMO’nun gen tedavisine yönelik preklinik çalışma incelemelerinde, fenotip tersine çevrilmesinin kavram kanıtını gösterdi. ⁴⁾

Yeni gen mutasyonlarının tanımlanması

Şu anda 23 sorumlu gen tanımlanmış olmasına rağmen, yeni mutasyon raporları devam etmektedir.

SNX10 c.61C>T (p.Gln21Ter) : Çin’den ilk rapor. Homozigot mutasyonlu IMO vakası. ¹⁾
TNFSF11 (RANKL) c.842T>G (p.Phe281Cys) : Taylandlı bir aileden ilk rapor. Nispeten hafif bir fenotip gösterdi. ²⁾
TCIRG1’de yeni mutasyon: c.242dup ve c.1020+1_1021+5dup olmak üzere iki yeni mutasyon tanımlandı.⁴⁾
CLCN7’de yeni mutasyon: c.1555C>T, c.286-9G>A, c.1025T>C rapor edilmiştir. ³⁾

8. Kaynaklar

Zhou T, Zeng C, Xi Q, et al. SNX10 gene mutation in infantile malignant osteopetrosis: A case report and literature review. J Cent South Univ (Med Sci). 2021;46(1):108-112.
Lertwilaiwittaya P, Suktitipat B, Khongthon P, et al. Identification of novel mutation in RANKL by whole-exome sequencing in a Thai family with osteopetrosis; a case report and review of RANKL osteopetrosis. Mol Genet Genomic Med. 2021;9(8):e1727.
Liang H, Li N, Yao R, et al. Clinical and molecular characterization of five Chinese patients with autosomal recessive osteopetrosis. Mol Genet Genomic Med. 2021;9(11):e1815.
Jin X, Wang W, Pan Z, et al. Osteopetrosis misdiagnosed as congenital cytomegalovirus infection: A case report and literature review. Medicine. 2025;104(45):e45583.
Lu K, Cheng B, Shi Q, et al. Anterior cruciate ligament rupture in a patient with Albers-Schonberg disease. BMC Musculoskelet Disord. 2022;23(1):719.
Khsiba A, Nasr S, Hamzaoui L, et al. Osteopetrosis: a rare case of portal hypertension. Future Sci OA. 2022;8(10):FSO817.