Gejala Mata pada Penyakit Tulang Marmer

Poin Penting Sekilas

Penyakit tulang marmer adalah kelompok penyakit herediter yang ditandai dengan sklerosis tulang difus akibat disfungsi osteoklas.
Pertumbuhan berlebihan jaringan tulang pada kanalis optikus menyebabkan neuropati optik kompresif, yang mengakibatkan penurunan penglihatan progresif hingga kebutaan.
Menimbulkan berbagai gejala mata seperti proptosis, nistagmus, strabismus, dan kelumpuhan saraf kranial.
Tipe maligna infantil (ARO) bersifat berat dan jika tidak diobati, biasanya berakibat fatal dalam 10 tahun.
Indikasi pengobatan berbeda tergantung genotipe, sehingga identifikasi gen penyebab sangat penting untuk menentukan strategi terapi.
Transplantasi sel punca hematopoietik (HSCT) merupakan satu-satunya terapi kuratif untuk tipe maligna infantil, tetapi tidak efektif pada kasus mutasi RANKL.
Diagnosis dini dan intervensi dini meningkatkan kemungkinan mempertahankan penglihatan.

1. Gejala Mata pada Penyakit Tulang Marmer

Penyakit tulang marmer (Osteopetrosis) adalah kelompok penyakit tulang metabolik herediter yang ditandai dengan sklerosis tulang difus akibat gangguan pembentukan dan fungsi osteoklas. Pertama kali dilaporkan pada tahun 1904 oleh ahli radiologi Jerman Albers-Schönberg, awalnya disebut “marble bone disease”. Pada tahun 1926 dinamai “osteopetrosis”. Gejala mata terutama disebabkan oleh pertumbuhan berlebihan tulang tengkorak dan orbita.

Epidemiologi

Tipe dominan autosomal (ADO): Paling umum. Frekuensi 1 per 20.000 bayi baru lahir.
Tipe resesif autosomal (ARO): Tipe berat. Frekuensi 1 per 250.000 kelahiran. Terjadi dengan frekuensi tinggi di Kosta Rika.
Tipe malignan infantil (IMO): Subtipe ARO. Frekuensi diperkirakan 1/200.000 hingga 1/300.000. ¹⁾

Subtipe Utama

ADO (Tipe Dominan)

Usia onset: Remaja hingga dewasa. Relatif ringan.

Nama lain: Penyakit Albers-Schönberg. Mutasi CLCN7 sebagai penyebab utama.

Masalah utama: patah tulang, gangguan pendengaran, kelumpuhan saraf wajah, osteomielitis.

ARO (tipe resesif)

Waktu onset: segera setelah lahir. Tipe berat.

Gen: TCIRG1 (sekitar 50%), CLCN7, SNX10, OSTM1, dll.

Masalah utama: pansitopenia, hepatosplenomegali, atrofi saraf optik, nistagmus. Tanpa pengobatan, biasanya fatal dalam 10 tahun. ⁴⁾

Tipe lainnya

Tipe intermediet: onset masa kanak-kanak. Menunjukkan perawakan pendek, patah tulang, osteomielitis, anemia, kelainan gigi, kelumpuhan saraf wajah, gangguan pendengaran.

Defisiensi CA II: disertai asidosis tubulus ginjal.

Tipe terkait-X: Mutasi NEMO/IKBKG. Paling jarang.

Q Apa saja tipe penyakit tulang marmer?

Terutama dibagi menjadi tiga tipe: autosomal dominan (ADO), autosomal resesif (ARO), dan terkait-X. Selain itu, terdapat subtipe seperti tipe intermediet (onset masa kanak-kanak) dan defisiensi karbonat anhidrase II dengan asidosis tubulus. ADO relatif ringan, tetapi ARO berat dan memerlukan intervensi dini.

2. Gejala Utama dan Temuan Klinis

Gejala Subjektif

Penurunan penglihatan progresif dan kebutaan: Disebabkan oleh neuropati optik kompresif akibat pertumbuhan berlebih jaringan tulang di kanalis optikus. Ini adalah salah satu gejala utama tipe malignan infantil. Pada kasus mutasi RANKL, dilaporkan penurunan penglihatan tanpa nyeri progresif pada kedua mata mulai usia 9 tahun, yang akhirnya hanya mencapai persepsi cahaya. ²⁾
Proptosis: Akibat pertumbuhan berlebih tulang orbita. Sering terjadi pada kedua mata.
Diplopia: Terjadi pada kelumpuhan multipel saraf kranial akibat kompresi saraf kranial III, IV, dan VI melalui fisura orbitalis superior.

Temuan Klinis (Temuan yang Dikonfirmasi Dokter saat Pemeriksaan)

Neuropati optik kompresif: Disebabkan oleh stenosis kanalis optikus. Pemantauan diameter kanalis optikus secara berkala dengan CT diperlukan. Stenosis berat pada kanalis dasar tengkorak (kanalis auditorius internus, apeks orbita bilateral, kanalis optikus) terkonfirmasi pada CT. ²⁾
Atrofi optik: Terlihat pada fundus sebagai pucatnya diskus optikus bilateral. ²⁾ Kasus berat dengan VEP flash non-recordable juga telah dilaporkan.
Eksoftalmus: Pada kasus mutasi RANKL, pengukuran dengan Hertel exophthalmometer menunjukkan 27 mm pada mata kanan dan 29 mm pada mata kiri. ²⁾
Keterbatasan gerakan otot ekstraokular: Terutama keterbatasan pandangan ke atas (5–10 derajat). ²⁾
Strabismus: Eksotropia dan esotropia sama-sama telah dilaporkan. ^2,3)
Nistagmus: Dapat muncul sejak masa bayi. Kasus nistagmus pada usia 7 bulan telah dilaporkan. ^3,4)
Edema papil: Disebabkan oleh gangguan aliran balik vena akibat sklerosis tulang, yang menyebabkan akumulasi cairan serebrospinal.
Kelumpuhan saraf kranial: Stenosis foramen saraf akibat pertumbuhan tulang. Saraf kranial III, IV, VI (melalui fisura orbitalis superior) terganggu. Kelumpuhan saraf wajah (saraf kranial VII) menyebabkan lagoftalmus.
Hipertelorisme: Jarak interorbital yang melebar.
Atrofi retina: Beberapa kasus telah dilaporkan.
Gangguan pendengaran konduktif: Komplikasi akibat stenosis kanal auditori internal. Pada kasus mutasi RANKL, ditemukan gangguan pendengaran konduktif bilateral 40 dB di kanan dan 32 dB di kiri. ²⁾

Q Mengapa penurunan penglihatan terjadi pada penyakit tulang marmer?

Gangguan resorpsi tulang oleh osteoklas menyebabkan jaringan tulang imatur menekan kanal saraf (kanal optikus, fisura orbitalis superior, foramen dasar tengkorak). Kanal optikus menyempit secara bertahap, menyebabkan kompresi mekanis berkelanjutan pada saraf optikus yang mengakibatkan neuropati optik kompresif, dan jika tidak ditangani dapat menyebabkan atrofi optik dan kebutaan. Detailnya lihat bagian “Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci”.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Penyakit tulang marmer disebabkan oleh mutasi gen yang terlibat dalam pembentukan dan fungsi osteoklas, dan saat ini 23 gen telah diidentifikasi. Pola pewarisan dan gen penyebab sangat memengaruhi kesesuaian pengobatan.

Gen utama penyebab

Gen penyebab penyakit tulang marmer secara umum dibagi menjadi tipe “osteoklas terbentuk tetapi tidak berfungsi” (tipe osteoclast-rich) dan tipe “osteoklas itu sendiri tidak terbentuk” (tipe osteoclast-poor).

Gen	Tipe	Frekuensi pada ARO
TCIRG1	osteoclast-rich	Sekitar 50%⁴⁾
CLCN7	osteoclast-rich (juga penyebab utama ADO-2)	13–16%³⁾
SNX10	osteoclast-rich	sekitar 4%¹⁾
OSTM1	osteoclast-rich	2–6%³⁾
TNFSF11 (RANKL)	osteoclast-poor	Jarang ²⁾
TNFRSF11A (RANK)	osteoclast-poor	Jarang ³⁾

TCIRG1: Mengkode subunit a3 dari V-ATPase, yang terlibat dalam pengasaman rongga resorpsi tulang oleh osteoklas.
CLCN7: Mengkode saluran klorida bergantung voltan 7. Juga merupakan penyebab utama ADO-2 (tipe dominan). Jika mutasi CLCN7 disertai dengan neurodegenerasi, mungkin tidak membaik dengan HSCT. ³⁾
TNFSF11 (RANKL) : Faktor pertumbuhan esensial untuk diferensiasi dan aktivasi osteoklas. Mutasi ini membuat HSCT tidak efektif, sehingga pengecualian melalui diagnosis molekuler sangat penting. ²⁾
Faktor risiko : Pernikahan sedarah meningkatkan risiko tipe resesif autosomal. ²⁾

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Diagnosis dini dan identifikasi genotipe sangat menentukan pilihan terapi.

Pemeriksaan Pencitraan

Pemeriksaan sinar-X : Sklerosis tulang difus merupakan ciri khas. Ditemukan gambaran “bone-within-a-bone” (vertebra, tulang jari) dan “sandwich vertebrae” (pita sklerotik pada lempeng ujung vertebra). ^1,2)
Pemeriksaan CT : Digunakan untuk memantau diameter kanal optik. Dapat mengukur derajat kompresi saraf. Dikonfirmasi adanya stenosis berat pada kanal dasar tengkorak (kanal auditori internal, apeks orbita bilateral, kanal optik). ²⁾
Pemindaian DEXA : Kuantifikasi kepadatan tulang. Bahkan pada kasus paling ringan, skor Z kepadatan tulang dilaporkan ≥5 SD. Pada kasus ADO-2, dilaporkan BMD L1-L4 2.381 g/cm² (Z-score=12,1). ⁵⁾

Tes Genetik

Identifikasi gen penyebab melalui whole exome sequencing (WES) sangat penting untuk menentukan strategi pengobatan. ^2,3,4)

Wajib untuk menentukan indikasi HSCT. Mutasi TNFSF11 (RANKL) atau OSTM1 membuat HSCT tidak efektif, sehingga diagnosis genetik sebelumnya diperlukan untuk menyingkirkan kasus tersebut. ^2,3)
Skrining mutasi dilakukan pada gen TCIRG1, CLCN7, SNX10, RANKL, dan lain-lain.

Pemeriksaan Mata

VEP (Visual Evoked Potential): Flash VEP non-recordable menunjukkan neuropati optik berat. ⁴⁾
Pemeriksaan Fundus: Periksa adanya papil optik pucat (atrofi) dan edema papil. ²⁾
Pengukuran Proptosis (Hertel exophthalmometer): Pemantauan serial jumlah proptosis. ²⁾

Tes Darah

Ditemukan pansitopenia (anemia, trombositopenia, kelainan leukosit), peningkatan ALP, dan peningkatan LDH. ^1,3,4)

Diagnosis Banding

Infeksi sitomegalovirus kongenital memiliki gejala serupa seperti hepatosplenomegali, pansitopenia, dan kelainan saraf optik, sehingga perlu diwaspadai. Diagnosis pasti memerlukan tes genetik. ⁴⁾

Q Mengapa tes genetik diperlukan?

Karena indikasi HSCT berbeda tergantung pada gen penyebab. Pada mutasi RANKL (TNFSF11) atau OSTM1, HSCT tidak efektif atau bahkan berbahaya, sehingga transplantasi tanpa konfirmasi genotipe akan menimbulkan risiko yang tidak perlu. Penting untuk mengidentifikasi gen penyebab melalui whole exome sequencing untuk menentukan strategi pengobatan.

5. Metode Pengobatan Standar

Transplantasi Sel Punca Hematopoietik (HSCT)

Ini adalah satu-satunya pengobatan kuratif untuk infantile malignant osteopetrosis (IMO). Pelaksanaan dini meningkatkan kemungkinan mempertahankan atau memulihkan penglihatan.

Dalam tinjauan 34 kasus mutasi SNX10, HSCT dilakukan pada 16 kasus dan 12 di antaranya selamat. ¹⁾
IMO yang tidak diobati biasanya berakibat fatal dalam waktu 10 tahun. ⁴⁾

Jika HSCT tidak efektif:

Pada mutasi OSTM1 dan beberapa mutasi CLCN7 (dengan komplikasi neurodegeneratif), gejala neurologis tidak membaik setelah HSCT. ³⁾
HSCT tidak efektif pada mutasi TNFSF11 (RANKL). Skrining dengan diagnosis genetik sangat penting. ^2,3)

Pengobatan Ekskepsional untuk Mutasi TNFSF11

Pada penyakit tulang marmer akibat mutasi gen TNFSF11 (RANKL), pemberian protein rekombinan RANKL menjadi pilihan terapi. Pada subtipe penyakit ini yang tidak responsif terhadap HSCT, diperlukan pengobatan individual berdasarkan diagnosis molekuler.

Dekompresi Kanalis Optikus

Sebagai terapi simtomatik, dilakukan pembedahan untuk membuka jaringan tulang kanalis optikus. Terdapat laporan bahwa tindakan dini pada tipe infantile maligna dapat mencegah perburukan penglihatan. Diagnosis dini penting untuk mencegah progresi gejala neurologis.

Terapi Simtomatik dan Kolaborasi Multidisiplin

Penanganan gagal sumsum tulang: Transfusi sel darah merah, terapi khelasi besi (deferipron 30 mg/kg/hari). ⁵⁾
Penanganan osteomielitis: Debridemen bedah, terapi oksigen hiperbarik, terapi antibiotik (siprofloksasin + klindamisin). ²⁾
Pemantauan oftalmologi berkelanjutan: CT follow-up diameter kanalis optikus, VEP, pemeriksaan fundus.
Manajemen fraktur, infeksi, dan gigi: Diperlukan tindak lanjut rutin oleh tim multidisiplin.

Q Apakah transplantasi sel punca hematopoietik efektif untuk semua jenis penyakit tulang marmer?

Tidak. HSCT efektif untuk tipe maligna infantil (ARO/IMO), tetapi tidak efektif pada beberapa genotipe seperti mutasi RANKL (TNFSF11) atau OSTM1. Untuk kasus mutasi RANKL, pemberian protein rekombinan RANKL menjadi pilihan. Diagnosis genetik sebelum pengobatan sangat penting.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Disfungsi Osteoklas

Patofisiologi dasar penyakit tulang marmer adalah kegagalan resorpsi tulang akibat gangguan pembentukan dan fungsi osteoklas. Jaringan tulang yang rusak tidak terserap dan menumpuk, menyebabkan struktur tulang yang rapuh dan terlalu padat. Ketika rongga sumsum tulang terkikis oleh tulang, ruang hematopoietik berkurang, menyebabkan hematopoiesis ekstrameduler di hati dan limpa (penyebab hepatosplenomegali). ⁶⁾

Tipe kaya osteoklas

Gen penyebab utama: TCIRG1, CLCN7, OSTM1, SNX10, dll.

Mekanisme: Osteoklas ada tetapi resorpsi tulang tidak berfungsi.

TCIRG1: Gangguan subunit a3 V-ATPase → kegagalan pengasaman lakuna resorpsi → ketidakmampuan resorpsi tulang. ³⁾

CLCN7: Gangguan pertukaran Cl⁻/H⁺ → hilangnya koordinasi dengan transpor ion hidrogen oleh TCIRG1. ³⁾

tipe osteoclast-poor

Gen penyebab utama: TNFSF11 (RANKL), TNFRSF11A (RANK).

Mekanisme: Diferensiasi dan aktivasi osteoklas itu sendiri terganggu.

RANKL: Faktor pertumbuhan yang esensial untuk diferensiasi dan aktivasi osteoklas. Selain mengikat reseptor RANK, juga mengikat LGR4 dan menekan diferensiasi osteoklas melalui jalur GSK3-β. ²⁾

Implikasi terapi: HSCT tidak efektif. Protein rekombinan RANKL menjadi pilihan terapi.

Mekanisme terjadinya gejala mata

Penyebab mendasar adalah penumpukan tulang imatur akibat gangguan resorpsi tulang yang mempersempit kanal saraf.

Stenosis kanal optikus: Tekanan mekanis pada saraf optikus → neuropati optik kompresif → atrofi saraf optikus → kebutaan
Stenosis fisura orbitalis superior: Tekanan pada saraf kranial III, IV, VI → paralisis otot mata dan diplopia
Penurunan volume orbita: Pertumbuhan berlebih tulang orbita → proptosis (Exophthalmos)
Gangguan aliran balik vena: Gangguan drainase vena akibat sklerosis tulang → akumulasi cairan serebrospinal → edema papil

Q Mengapa disfungsi osteoklas memengaruhi mata?

Pada perkembangan tulang janin dan bayi, lubang-lubang seperti kanal optikus dan fisura orbitalis superior dibentuk dan dipertahankan ukurannya oleh resorpsi tulang oleh osteoklas. Jika osteoklas tidak berfungsi, jaringan tulang imatur tidak diresorpsi dan menumpuk, menyebabkan lubang-lubang ini menyempit secara bertahap. Penyempitan kanal optikus menekan saraf optikus, menyebabkan neuropati optik kompresif yang berujung pada atrofi saraf optikus dan kebutaan.

7. Penelitian Terbaru dan Prospek ke Depan (Laporan Tahap Penelitian)

Terapi Gen

Terapi gen sel punca hematopoietik autolog sedang menarik perhatian sebagai alternatif untuk HSCT alogenik. Terapi ini berpotensi menghindari risiko komplikasi akibat preparasi transplantasi dan GVHD (penyakit graft versus host). ⁴⁾

Xian dkk. (2020) berhasil menghasilkan osteoklas yang dikoreksi gen dari iPSC penyakit tulang marmer. Moscatelli dkk. (2020) dalam tinjauan studi praklinis terapi gen IMO menunjukkan bukti konsep pembalikan fenotipe. ⁴⁾

Identifikasi Mutasi Gen Baru

Saat ini 23 gen penyebab telah diidentifikasi, namun laporan mutasi baru terus berlanjut.

SNX10 c.61C>T (p.Gln21Ter): Laporan pertama dari Tiongkok. Kasus IMO akibat mutasi homozigot. ¹⁾
TNFSF11 (RANKL) c.842T>G (p.Phe281Cys): Laporan pertama dari keluarga Thailand. Menunjukkan fenotipe yang relatif ringan. ²⁾
Mutasi baru TCIRG1: Dua mutasi baru, c.242dup dan c.1020+1_1021+5dup, telah diidentifikasi. ⁴⁾
Mutasi baru CLCN7: c.1555C>T, c.286-9G>A, dan c.1025T>C telah dilaporkan. ³⁾

8. Referensi

Zhou T, Zeng C, Xi Q, et al. SNX10 gene mutation in infantile malignant osteopetrosis: A case report and literature review. J Cent South Univ (Med Sci). 2021;46(1):108-112.
Lertwilaiwittaya P, Suktitipat B, Khongthon P, et al. Identification of novel mutation in RANKL by whole-exome sequencing in a Thai family with osteopetrosis; a case report and review of RANKL osteopetrosis. Mol Genet Genomic Med. 2021;9(8):e1727.
Liang H, Li N, Yao R, et al. Clinical and molecular characterization of five Chinese patients with autosomal recessive osteopetrosis. Mol Genet Genomic Med. 2021;9(11):e1815.
Jin X, Wang W, Pan Z, et al. Osteopetrosis misdiagnosed as congenital cytomegalovirus infection: A case report and literature review. Medicine. 2025;104(45):e45583.
Lu K, Cheng B, Shi Q, et al. Anterior cruciate ligament rupture in a patient with Albers-Schonberg disease. BMC Musculoskelet Disord. 2022;23(1):719.
Khsiba A, Nasr S, Hamzaoui L, et al. Osteopetrosis: a rare case of portal hypertension. Future Sci OA. 2022;8(10):FSO817.