الأعراض العينية لمرض العظام الرخامية

نظرة سريعة على النقاط الرئيسية

مرض العظام الرخامية هو مجموعة من الأمراض الوراثية التي تتميز بتصلب العظام المنتشر بسبب خلل في وظيفة الخلايا الآكلة للعظم.
يؤدي فرط نمو النسيج العظمي في القناة البصرية إلى اعتلال العصب البصري الانضغاطي، مما يؤدي إلى تدهور الرؤية التدريجي والعمى.
تظهر أعراض عينية متعددة مثل جحوظ العين، الرأرأة، الحول، وشلل الأعصاب القحفية.
النوع الخبيث الرضيعي (ARO) شديد، وإذا تُرك دون علاج يؤدي عادةً إلى الوفاة خلال 10 سنوات.
تختلف خيارات العلاج حسب النمط الجيني، وتحديد الجين المسبب ضروري لتحديد خطة العلاج.
زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCT) هو العلاج الوحيد الشافي للنوع الخبيث الرضيعي، لكنه غير فعال في حالات طفرات RANKL.
التشخيص المبكر والتدخل العلاجي المبكر يزيدان من احتمالية الحفاظ على الرؤية.

1. ما هي الأعراض العينية لمرض العظام الرخامية؟

مرض العظام الرخامية (Osteopetrosis) هو مجموعة من أمراض العظام الأيضية الوراثية التي تتميز بتصلب عظام منتشر بسبب خلل في تكوين ووظيفة الخلايا الآكلة للعظم. تم الإبلاغ عنه لأول مرة في عام 1904 من قبل أخصائي الأشعة الألماني ألبرز-شونبرغ، وأطلق عليه في البداية اسم “مرض العظام الرخامية”. في عام 1926، تم تسميته بـ “تصلب العظام”. تنتج الأعراض العينية بشكل رئيسي عن فرط نمو عظام الجمجمة والمحجر.

علم الأوبئة

النوع السائد الجسدي (ADO): الأكثر شيوعًا. يحدث بمعدل 1 لكل 20,000 مولود جديد.
النوع المتنحي الجسدي (ARO): شديد. يحدث بمعدل 1 لكل 250,000 مولود. شائع في كوستاريكا.
النوع الخبيث الرضيعي (IMO): أحد أشكال ARO. معدل الحدوث 1/200,000 إلى 1/300,000. ¹⁾

الأنواع الرئيسية

ADO (النوع السائد)

وقت الظهور: من المراهقة إلى البلوغ. خفيف نسبيًا.

اسم آخر: مرض ألبرز-شونبرغ. الطفرة في CLCN7 هي السبب الرئيسي.

المشاكل الرئيسية: الكسور، فقدان السمع، شلل العصب الوجهي، التهاب العظم والنقي.

ARO (النوع المتنحي)

وقت الظهور: بعد الولادة مباشرة. نوع شديد.

الجينات: TCIRG1 (حوالي 50%)، CLCN7، SNX10، OSTM1 وغيرها.

المشاكل الرئيسية: قلة الكريات الشاملة، تضخم الكبد والطحال، ضمور العصب البصري، الرأرأة. بدون علاج، يؤدي عادةً إلى الوفاة خلال 10 سنوات. ⁴⁾

أنواع أخرى

النوع المتوسط: يظهر في مرحلة الطفولة. يتميز بقصر القامة، الكسور، التهاب العظم والنقي، فقر الدم، تشوهات الأسنان، شلل العصب الوجهي، وفقدان السمع.

نقص CA II: يصاحبه حماض أنبوبي كلوي.

النوع المرتبط بـ X: طفرة NEMO/IKBKG. الأكثر ندرة.

Q ما هي أنواع مرض العظام الرخامي؟

ينقسم بشكل رئيسي إلى ثلاثة أنواع: النوع السائد الجسدي (ADO)، والنوع المتنحي الجسدي (ARO)، والنوع المرتبط بـ X. هناك أيضًا أنواع فرعية مثل النوع الوسيط (ظهور في الطفولة) ونقص إنزيم الكربونيك أنهيدراز II المصحوب بالحماض الأنبوبي الكلوي. ADO خفيف نسبيًا، بينما ARO شديد ويتطلب تدخلًا علاجيًا مبكرًا.

2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية

الأعراض الذاتية

انخفاض الرؤية التدريجي والعمى: بسبب اعتلال العصب البصري الانضغاطي الناتج عن فرط نمو النسيج العظمي في القناة البصرية. وهو أحد الأعراض الرئيسية للنوع الخبيث الرضيع. في حالات طفرة RANKL، تم الإبلاغ عن بداية انخفاض الرؤية غير المؤلم التدريجي في كلتا العينين من سن 9 سنوات، مما أدى في النهاية إلى إدراك الضوء فقط. ²⁾
جحوظ العين: بسبب فرط نمو عظام الحجاج. يحدث غالبًا في كلتا العينين.
الشفع (ازدواج الرؤية): يحدث عند شلل الأعصاب القحفية المتعددة نتيجة انضغاط الأعصاب III وIV وVI عبر الشق الحجاجي العلوي.

النتائج السريرية (ما يكتشفه الطبيب أثناء الفحص)

اعتلال العصب البصري الانضغاطي: ناتج عن تضيق القناة البصرية. يتطلب مراقبة دورية لقطر القناة البصرية باستخدام التصوير المقطعي المحوسب. يُلاحظ تضيق شديد في القنوات القاعدية للجمجمة (القناة السمعية الداخلية، قمة الحجاج الثنائية، القناة البصرية) في التصوير المقطعي المحوسب. ²⁾
ضمور العصب البصري: يُلاحظ في قاع العين على شكل شحوب في القرص البصري الثنائي. ²⁾ تم الإبلاغ عن حالات شديدة حيث يكون تخطيط الجهد المستثار البصري الومضي غير قابل للتسجيل.
جحوظ العين: في حالات طفرة RANKL، تم قياس 27 ملم للعين اليمنى و29 ملم للعين اليسرى باستخدام مقياس جحوظ هيرتل. ²⁾
تقييد حركة العضلات خارج العين: خاصةً تقييد النظر إلى الأعلى (5-10 درجات). ²⁾
الحول: تم الإبلاغ عن كل من الحول الخارجي والحول الداخلي. ^2,3)
الرأرأة: قد تظهر منذ الطفولة. تم الإبلاغ عن حالة ظهرت فيها الرأرأة في عمر 7 أشهر. ^3,4)
وذمة حليمة العصب البصري: ناتجة عن ضعف التدفق الوريدي بسبب تصلب العظام مما يؤدي إلى تراكم السائل النخاعي.
شلل الأعصاب القحفية: تضيق الثقبة العصبية بسبب فرط نمو العظام. تتأثر الأعصاب القحفية III و IV و VI (عبر الشق الحجاجي العلوي). يؤدي شلل العصب الوجهي (العصب القحفي VII) إلى حدوث عين الأرنب.
تباعد العينين (Hypertelorism): زيادة المسافة بين الحجاجين.
ضمور الشبكية: تم الإبلاغ عن حالات.
فقدان السمع التوصيلي: مضاعفة ناتجة عن تضيق القناة السمعية الداخلية. في حالة طفرة RANKL، لوحظ فقدان سمع توصيلي ثنائي بمقدار 40 ديسيبل في الأذن اليمنى و 32 ديسيبل في اليسرى. ²⁾

Q لماذا يحدث انخفاض الرؤية في مرض العظام الرخامية؟

بسبب ضعف ارتشاف العظم بواسطة الخلايا الآكلة للعظم، يضغط النسيج العظمي غير الناضج على القنوات العصبية (القناة البصرية، الشق الحجاجي العلوي، الثقبة القاعدية). يضيق القناة البصرية تدريجياً، مما يؤدي إلى ضغط ميكانيكي مستمر على العصب البصري، مما يسبب اعتلال العصب البصري الانضغاطي، وإذا تُرك دون علاج، يؤدي إلى ضمور العصب البصري والعمى. راجع قسم «الفيزيولوجيا المرضية / آلية الحدوث التفصيلية» للحصول على التفاصيل.

3. الأسباب وعوامل الخطر

ينجم مرض العظام الرخامية عن طفرات جينية تشارك في تكوين ووظيفة الخلايا الآكلة للعظم، وقد تم تحديد 23 جيناً حتى الآن. يختلف مدى ملاءمة العلاج بشكل كبير اعتماداً على نمط الوراثة والجين المسؤول.

الجين الرئيسي المسؤول

تنقسم الجينات المسببة لمرض العظام الرخامية إلى نوعين: النوع الذي تتكون فيه الخلايا الآكلة للعظم ولكنها لا تعمل (نوع غني بالخلايا الآكلة للعظم) والنوع الذي لا تتكون فيه الخلايا الآكلة للعظم نفسها (نوع فقير بالخلايا الآكلة للعظم).

الجين	النوع	التكرار في ARO
TCIRG1	غني بالخلايا الآكلة للعظم	حوالي 50%⁴⁾
CLCN7	غني بالخلايا الآكلة للعظم (وهو أيضًا السبب الرئيسي لـ ADO-2)	13–16%³⁾
SNX10	غني بالخلايا الآكلة للعظم	حوالي 4%¹⁾
OSTM1	غني بالخلايا الآكلة للعظم	2–6%³⁾
TNFSF11 (RANKL)	فقير بالخلايا الآكلة للعظم	قليل ²⁾
TNFRSF11A (RANK)	فقير بالخلايا الآكلة للعظم	قليل ³⁾

TCIRG1: يرمز للوحدة الفرعية a3 من V-ATPase، ويشارك في تحميض تجويف ارتشاف العظم بواسطة الخلايا الآكلة للعظم.
CLCN7: يرمز لقناة الكلوريد المعتمدة على الجهد 7. وهو أيضًا السبب الرئيسي لـ ADO-2 (النوع السائد). عندما ترتبط طفرة CLCN7 بالتنكس العصبي، قد لا تتحسن الحالة باستخدام HSCT. ³⁾
TNFSF11 (RANKL) : عامل نمو أساسي لتمايز وتنشيط الخلايا الآكلة للعظم. زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم غير فعال في هذه الطفرة، والاستبعاد عن طريق التشخيص الجزيئي ضروري. ²⁾
عوامل الخطر : زواج الأقارب يزيد من خطر النمط الوراثي المتنحي الجسدي. ²⁾

4. التشخيص وطرق الفحص

يرتبط التشخيص المبكر وتحديد النمط الجيني ارتباطًا مباشرًا بتحديد خطة العلاج.

الفحوصات التصويرية

التصوير بالأشعة السينية : تصلب العظام المنتشر هو السمة المميزة. تظهر علامة “عظمة داخل عظمة” (في العمود الفقري وعظام الأصابع)، و”فقرات الساندويتش” (نطاقات تصلب في الصفائح النهائية للفقرات). ^1,2)
التصوير المقطعي المحوسب : يُستخدم لمراقبة قطر القناة البصرية. يمكن قياس درجة انضغاط العصب. يتم تأكيد التضيق الشديد في قنوات قاعدة الجمجمة (القناة السمعية الداخلية، وقمة الحجاج الثنائية، والقناة البصرية). ²⁾
فحص DEXA : قياس كثافة العظام. حتى في الحالات الخفيفة جدًا، تكون درجة Z لكثافة العظام ≥ 5 انحرافات معيارية. تم الإبلاغ عن كثافة عظام الفقرات القطنية L1-L4 بمقدار 2,381 جم/سم² (درجة Z = 12.1) في حالة ADO-2. ⁵⁾

الاختبار الجيني

يعد تحديد الجين المسبب عن طريق تحليل الإكسوم الكامل (WES) ضروريًا لتحديد خطة العلاج. ^2,3,4)

ضروري لتقييم مدى ملاءمة زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCT). طفرات TNFSF11 (RANKL) وOSTM1 تجعل HSCT غير فعال، ويتطلب استبعادها مسبقًا عن طريق التشخيص الجيني. ^2,3)
يتم إجراء فحص طفرات الجينات مثل TCIRG1 وCLCN7 وSNX10 وRANKL.

الفحص العيني

جهد الإثارة البصري (VEP): عدم تسجيل VEP الومضي يشير إلى اعتلال عصبي بصري شديد. ⁴⁾
فحص قاع العين: التحقق من وجود شحوب (ضمور) في القرص البصري أو وذمة حليمة العصب البصري. ²⁾
قياس جحوظ العين (مقياس هيرتل): مراقبة تطور جحوظ العين بمرور الوقت. ²⁾

فحص الدم

يُلاحظ قلة الكريات الشاملة (فقر الدم، نقص الصفيحات، شذوذ الكريات البيض)، ارتفاع ALP، وارتفاع LDH. ^1,3,4)

التشخيص التفريقي

تتطلب عدوى الفيروس المضخم للخلايا الخلقية الانتباه لأنها تشبه تضخم الكبد والطحال، قلة الكريات الشاملة، وشذوذ العصب البصري. التشخيص النهائي يتطلب اختبارًا جينيًا. ⁴⁾

Q لماذا نحتاج إلى اختبار جيني؟

لأن الجين المسبب يحدد مدى ملاءمة زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCT). فطفرات RANKL (TNFSF11) أو OSTM1 تجعل HSCT غير فعال أو ضارًا، وإجراء الزرع دون تأكيد النمط الجيني يعرض المريض لمخاطر غير ضرورية. من المهم تحديد الجين المسبب عن طريق تحليل الإكسوم الكامل لتحديد خطة العلاج.

5. طرق العلاج القياسية

زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCT)

العلاج الوحيد الشافي لمرض تكون العظم الناقص الخبيث الطفلي (IMO). إجراؤه المبكر يزيد من احتمالية الحفاظ على البصر أو تحسينه.

في مراجعة لـ34 حالة من طفرات SNX10، خضع 16 حالة لزرع الخلايا الجذعية المكونة للدم (HSCT) وبقي 12 على قيد الحياة. ¹⁾
عادةً ما يؤدي IMO غير المعالج إلى وفاة خلال 10 سنوات. ⁴⁾

عندما لا يكون زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم فعالاً:

في طفرات OSTM1 وبعض طفرات CLCN7 (المصحوبة بتنكس عصبي)، لا تتحسن الأعراض العصبية بعد زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم. ³⁾
زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم غير فعال في طفرات TNFSF11 (RANKL). الفحص الجيني ضروري. ^2,3)

علاج استثنائي لطفرة TNFSF11

في مرض العظام الرخامي الناتج عن طفرة جين TNFSF11 (RANKL)، يُعد إعطاء البروتين المؤتلف RANKL خيارًا علاجيًا. في هذا النوع من المرض حيث يكون زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم غير فعال، يلزم العلاج الشخصي بناءً على التشخيص الجزيئي.

فتح قناة العصب البصري

كعلاج عرضي، يتم إجراء عملية جراحية لفتح النسيج العظمي لقناة العصب البصري. هناك تقارير عن إيقاف تدهور الرؤية عند إجرائها مبكرًا في النوع الخبيث الرضيع. التشخيص المبكر مهم لمنع تطور الأعراض العصبية.

العلاج العرضي والتعاون متعدد التخصصات

إدارة فشل النخاع العظمي: نقل خلايا الدم الحمراء، العلاج بالاستخلاب بالحديد (ديفيريبرون 30 ملغ/كغ/يوم). ⁵⁾
علاج التهاب العظم والنقي: التنظير الجراحي، العلاج بالأكسجين عالي الضغط، العلاج بالمضادات الحيوية (سيبروفلوكساسين + كليندامايسين). ²⁾
المراقبة العينية المستمرة: متابعة قطر قناة العصب البصري بالتصوير المقطعي المحوسب، تخطيط الجهد المستثار البصري، فحص قاع العين.
إدارة الكسور والعدوى والأسنان: متابعة دورية من قبل فريق متعدد التخصصات ضرورية.

Q هل زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم فعال لجميع أنواع مرض العظام الرخامية؟

لا. زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم فعال للنوع الخبيث الرضيعي (ARO/IMO)، لكنه غير فعال لبعض الأنماط الجينية مثل طفرات RANKL (TNFSF11) أو OSTM1. بالنسبة لحالات طفرة RANKL، فإن إعطاء بروتين RANKL المؤتلف هو خيار. التشخيص الجيني قبل العلاج ضروري.

6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية

خلل وظيفة ناقضة العظم

الفيزيولوجيا المرضية الأساسية لمرض العظام الرخامية هي فشل ارتشاف العظم بسبب خلل في تكوين أو وظيفة ناقضة العظم. تتراكم أنسجة العظام المعيبة غير الممتصة، مما يؤدي إلى بنية عظمية هشة ومفرطة الكثافة. عندما يغزو العظم تجويف النخاع، يقل الحيز المكون للدم، مما يسبب تكون الدم خارج النخاع في الكبد والطحال (سبب تضخم الكبد والطحال). ⁶⁾

النوع الغني بناقضات العظم

الجينات المسببة الرئيسية: TCIRG1، CLCN7، OSTM1، SNX10 وغيرها.

الآلية: توجد الخلايا الآكلة للعظم ولكنها لا تقوم بامتصاص العظم.

TCIRG1: خلل في الوحدة الفرعية a3 من V-ATPase → عدم حموضة تجويف الامتصاص → عدم القدرة على امتصاص العظم. ³⁾

CLCN7: خلل في تبادل Cl⁻/H⁺ → فقدان التنسيق مع نقل أيونات الهيدروجين بواسطة TCIRG1. ³⁾

النوع الفقير بالخلايا الآكلة للعظم

الجينات المسببة الرئيسية: TNFSF11 (RANKL)، TNFRSF11A (RANK).

الآلية: تمايز وتنشيط الخلايا الآكلة للعظم نفسه معطل.

RANKL: عامل نمو ضروري لتمايز وتنشيط الخلايا الآكلة للعظم. يرتبط بمستقبل RANK وأيضًا بـ LGR4، مما يثبط تمايز الخلايا الآكلة للعظم عبر مسار GSK3-β. ²⁾

الأهمية العلاجية: زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم غير فعال. بروتين RANKL المؤتلف هو خيار علاجي.

آلية حدوث الأعراض العينية

السبب الأساسي هو تراكم العظام غير الناضجة بسبب ضعف ارتشاف العظام، مما يؤدي إلى تضييق القناة العصبية.

تضيق القناة البصرية: ضغط ميكانيكي على العصب البصري → اعتلال عصبي بصري انضغاطي → ضمور العصب البصري → العمى
تضيق الشق الحجاجي العلوي: ضغط على الأعصاب القحفية الثالث والرابع والسادس → شلل عضلات العين وازدواج الرؤية
انخفاض حجم الحجاج: فرط نمو عظام الحجاج → جحوظ العين
اضطراب التصريف الوريدي: ضعف التصريف الوريدي بسبب تصلب العظام → تراكم السائل النخاعي → وذمة حليمة العصب البصري

Q لماذا يؤثر خلل وظيفة الخلايا الآكلة للعظم على العين؟

في تطور العظام لدى الجنين والرضيع، تتشكل الفتحات التي تمر بها الأعصاب مثل القناة البصرية والشق الحجاجي العلوي وتحافظ على حجمها المناسب عن طريق ارتشاف العظم بواسطة الخلايا الآكلة للعظم. عندما لا تعمل هذه الخلايا، لا يتم امتصاص النسيج العظمي غير الناضج ويتراكم، مما يؤدي إلى تضييق هذه الفتحات تدريجياً. يؤدي تضيق القناة البصرية إلى ضغط العصب البصري، مما يسبب اعتلالاً عصبياً بصرياً انضغاطياً يؤدي إلى ضمور العصب البصري والعمى.

7. أحدث الأبحاث والتوقعات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)

العلاج الجيني

يُعتبر العلاج الجيني بالخلايا الجذعية المكونة للدم الذاتية بديلاً واعدًا لزرع الخلايا الجذعية المكونة للدم الخيفي. قد يتجنب هذا العلاج مخاطر المضاعفات الناتجة عن التحضير للزرع ومرض الطعم ضد المضيف. ⁴⁾

نجح Xian وآخرون (2020) في توليد خلايا عظمية معدلة جينيًا من خلايا iPSC لمرض العظم الرخامي. أظهر Moscatelli وآخرون (2020) في مراجعة ما قبل السريرية للعلاج الجيني لـ IMO دليلًا على المفهوم لعكس النمط الظاهري. ⁴⁾

تحديد الطفرات الجينية الجديدة

حاليًا، تم تحديد 23 جينًا مسؤولًا، لكن التقارير عن طفرات جديدة مستمرة.

SNX10 c.61C>T (p.Gln21Ter): أول تقرير من الصين. حالة IMO ناتجة عن طفرة متماثلة اللواقح. ¹⁾
TNFSF11 (RANKL) c.842T>G (p.Phe281Cys): أول تقرير من عائلة تايلاندية. أظهرت نمطًا ظاهريًا خفيفًا نسبيًا. ²⁾
طفرتان جديدتان في TCIRG1: تم تحديد طفرتين جديدتين: c.242dup وc.1020+1_1021+5dup. ⁴⁾
طفرات جديدة في CLCN7: تم الإبلاغ عن c.1555C>T وc.286-9G>A وc.1025T>C. ³⁾

8. المراجع

Zhou T, Zeng C, Xi Q, Yang Z. SNX10 gene mutation in infantile malignant osteopetrosis: A case report and literature review. Zhong nan da xue xue bao. Yi xue ban = Journal of Central South University. Medical sciences. 2021;46(1):108-112. doi:10.11817/j.issn.1672-7347.2021.190322. PMID:33678645; PMCID:PMC10878291.
Lertwilaiwittaya P, Suktitipat B, Khongthon P, Pongsapich W, Limwongse C, Pithukpakorn M. Identification of novel mutation in RANKL by whole-exome sequencing in a Thai family with osteopetrosis; a case report and review of RANKL osteopetrosis. Molecular genetics & genomic medicine. 2021;9(7):e1727. doi:10.1002/mgg3.1727. PMID:34056870; PMCID:PMC8372087.
Liang H, Li N, Yao RE, Yu T, Ding L, Chen J, et al. Clinical and molecular characterization of five Chinese patients with autosomal recessive osteopetrosis. Molecular genetics & genomic medicine. 2021;9(11):e1815. doi:10.1002/mgg3.1815. PMID:34545712; PMCID:PMC8606217.
Jin X, Wang W, Pan Z, Jiang M, Zhu Y. Osteopetrosis misdiagnosed as congenital cytomegalovirus infection: A case report and literature review. Medicine. 2025;104(45):e45583. doi:10.1097/MD.0000000000045583. PMID:41204604; PMCID:PMC12599749.
Lu K, Cheng B, Shi Q, et al. Anterior cruciate ligament rupture in a patient with Albers-Schonberg disease. BMC Musculoskelet Disord. 2022;23(1):719. doi:10.1186/s12891-022-05687-x.
Khsiba A, Nasr S, Hamzaoui L, Mahmoudi M, Mohamed AB, Yaakoubi M, et al. Osteopetrosis: a rare case of portal hypertension. Future science OA. 2022;8(8):FSO817. doi:10.2144/fsoa-2022-0028. PMID:36457539; PMCID:PMC9704036.