Symptômes oculaires de l'ostéopétrose

Points clés en un coup d’œil

La maladie des os de marbre est un groupe de maladies héréditaires caractérisées par une sclérose diffuse des os due à un dysfonctionnement des ostéoclastes.
La prolifération osseuse excessive du canal optique provoque une neuropathie optique compressive, entraînant une perte progressive de la vision et la cécité.
Elle se manifeste par divers symptômes oculaires tels qu’exophtalmie, nystagmus, strabisme et paralysie des nerfs crâniens.
La forme maligne infantile (ARO) est sévère et, si elle n’est pas traitée, elle est généralement mortelle dans les 10 ans.
Les indications thérapeutiques varient selon le génotype, et l’identification du gène causal est essentielle pour déterminer la stratégie thérapeutique.
La greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) est le seul traitement curatif de la forme maligne infantile, mais elle est inefficace en cas de mutation RANKL.
Un diagnostic précoce et une intervention thérapeutique rapide augmentent les chances de préserver la vision.

1. Symptômes oculaires de la maladie des os de marbre

La maladie des os de marbre (Ostéopétrose) est un groupe de maladies osseuses métaboliques héréditaires caractérisées par une sclérose osseuse diffuse due à un défaut de formation ou de fonction des ostéoclastes. Elle a été rapportée pour la première fois en 1904 par le radiologue allemand Albers-Schönberg, initialement appelée « maladie des os de marbre ». En 1926, elle a été nommée « ostéopétrose ». Les symptômes oculaires sont principalement dus à une croissance excessive des os du crâne et de l’orbite.

Épidémiologie

Forme autosomique dominante (ADO) : la plus courante. Fréquence estimée à 1 pour 20 000 nouveau-nés.
Forme autosomique récessive (ARO) : forme sévère. Fréquence de 1 pour 250 000 naissances. Fréquence élevée au Costa Rica.
Forme maligne infantile (IMO) : sous-type de l’ARO. Fréquence estimée entre 1/200 000 et 1/300 000. ¹⁾

Principaux types

ADO (forme dominante)

Âge d’apparition : adolescence à l’âge adulte. Relativement bénigne.

Autre nom : maladie d’Albers-Schönberg. Mutation de CLCN7 comme cause principale.

Problèmes principaux : fractures, surdité, paralysie faciale, ostéomyélite.

ARO (forme récessive)

Âge d’apparition : juste après la naissance. Forme sévère.

Gènes : TCIRG1 (environ 50 %), CLCN7, SNX10, OSTM1, etc.

Problèmes principaux : pancytopénie, hépatosplénomégalie, atrophie optique, nystagmus. Non traité, il est généralement mortel dans les 10 ans. ⁴⁾

Autres formes

Forme intermédiaire : apparition dans l’enfance. Se manifeste par une petite taille, des fractures, une ostéomyélite, une anémie, des anomalies dentaires, une paralysie faciale et une surdité.

Déficit en CA II : associé à une acidose tubulaire.

Type lié à l’X : mutation NEMO/IKBKG. Le plus rare.

Q Quels sont les différents types de maladie des os de marbre ?

On distingue principalement trois types : autosomique dominant (ADO), autosomique récessif (ARO) et lié à l’X. Il existe également des sous-types comme la forme intermédiaire (début dans l’enfance) et le déficit en anhydrase carbonique II avec acidose tubulaire. L’ADO est relativement bénigne, tandis que l’ARO est sévère et nécessite une intervention précoce.

2. Principaux symptômes et signes cliniques

Symptômes subjectifs

Baisse progressive de l’acuité visuelle et cécité : due à une neuropathie optique compressive par prolifération osseuse excessive du canal optique. C’est l’un des principaux symptômes de la forme maligne infantile. Dans les cas de mutation RANKL, une baisse progressive et indolore de la vision bilatérale a été rapportée à partir de 9 ans, aboutissant à une perception lumineuse uniquement. ²⁾
Exophtalmie : due à une croissance excessive de l’os orbitaire. Souvent bilatérale.
Diplopie : survient lors de paralysies multiples des nerfs crâniens III, IV et VI par compression de la fissure orbitaire supérieure.

Signes cliniques (constatations de l’examen médical)

Neuropathie optique compressive : due à la sténose du canal optique. Une surveillance régulière du diamètre du canal optique par TDM est nécessaire. Une sténose sévère des canaux de la base du crâne (conduit auditif interne, apex orbitaire bilatéral, canal optique) est confirmée par TDM. ²⁾
Atrophie optique : observée au fond d’œil sous forme de pâleur bilatérale de la papille optique. ²⁾ Des cas sévères avec des VEP flash non enregistrables ont également été rapportés.
Exophtalmie : dans les cas de mutation RANKL, des mesures de 27 mm à droite et 29 mm à gauche ont été obtenues à l’exophtalmomètre de Hertel. ²⁾
Limitation des mouvements oculaires extrinsèques : en particulier le regard vers le haut est limité (5 à 10 degrés). ²⁾
Strabisme : un strabisme divergent et convergent ont tous deux été rapportés. ^2,3)
Nystagmus : peut apparaître dès la petite enfance. Un cas de nystagmus à 7 mois a été rapporté. ^3,4)
Œdème papillaire : dû à une perturbation du retour veineux par ostéosclérose, entraînant une accumulation de liquide céphalorachidien.
Paralysie des nerfs crâniens : sténose des foramens nerveux due à la prolifération osseuse. Les nerfs crâniens III, IV et VI (via la fissure orbitaire supérieure) sont touchés. La paralysie du nerf facial (VII) provoque un lagophtalmie.
Hypertélorisme : élargissement de la distance interorbitaire.
Atrophie rétinienne : cas rapportés.
Surdité de transmission : complication due à la sténose du conduit auditif interne. Dans un cas de mutation RANKL, une surdité de transmission bilatérale de 40 dB à droite et 32 dB à gauche a été observée. ²⁾

Q Pourquoi la baisse de la vision survient-elle dans la maladie des os de marbre ?

En raison d’un défaut de résorption osseuse par les ostéoclastes, le tissu osseux immature comprime les canaux nerveux (canal optique, fissure orbitaire supérieure, foramens de la base du crâne). Le canal optique se rétrécit progressivement, entraînant une compression mécanique continue du nerf optique, ce qui provoque une neuropathie optique compressive. Sans traitement, cela conduit à une atrophie optique et à la cécité. Pour plus de détails, voir la section « Physiopathologie et mécanisme détaillé ».

3. Causes et facteurs de risque

La maladie des os de marbre est causée par des mutations génétiques affectant la formation et la fonction des ostéoclastes ; 23 gènes ont été identifiés à ce jour. Le mode de transmission et le gène responsable influencent considérablement l’éligibilité au traitement.

Principaux gènes responsables

Les gènes responsables de la maladie des os de marbre sont divisés en deux types : le type « ostéoclaste-riche » (où les ostéoclastes se forment mais ne fonctionnent pas) et le type « ostéoclaste-pauvre » (où les ostéoclastes eux-mêmes ne se forment pas).

Gène	Type	Fréquence dans l’ARO
TCIRG1	ostéoclaste-riche	Environ 50%⁴⁾
CLCN7	riche en ostéoclastes (également cause principale de l’ADO-2)	13 à 16 %³⁾
SNX10	riche en ostéoclastes	environ 4 %¹⁾
OSTM1	riche en ostéoclastes	2 à 6 %³⁾
TNFSF11 (RANKL)	ostéoclaste-pauvre	Rare²⁾
TNFRSF11A (RANK)	ostéoclaste-pauvre	Rare³⁾

TCIRG1 : code pour la sous-unité a3 de la V-ATPase, impliquée dans l’acidification de la lacune de résorption osseuse par les ostéoclastes.
CLCN7 : code pour le canal chlore voltage-dépendant 7. C’est également la cause principale de l’ADO-2 (forme dominante). Lorsque la mutation de CLCN7 est associée à une neurodégénérescence, elle peut ne pas s’améliorer avec la HSCT.³⁾
TNFSF11 (RANKL) : facteur de croissance essentiel à la différenciation et à l’activation des ostéoclastes. La HSCT est inefficace dans cette mutation, et son exclusion par diagnostic moléculaire est indispensable. ²⁾
Facteurs de risque : Les mariages consanguins augmentent le risque de forme autosomique récessive. ²⁾

4. Diagnostic et méthodes d’examen

Un diagnostic précoce et l’identification du génotype sont directement liés à la décision thérapeutique.

Imagerie

Radiographie : Ostéosclérose diffuse caractéristique. On observe un aspect « os dans l’os » (vertèbres, phalanges) et des « vertèbres en sandwich » (bandes de sclérose des plateaux vertébraux). ^1,2)
Scanner : Utilisé pour surveiller le diamètre du canal optique. Il permet de quantifier le degré de compression nerveuse. On confirme une sténose sévère des canaux de la base du crâne (conduit auditif interne, apex orbitaire bilatéral, canal optique). ²⁾
DEXA scan : Quantification de la densité osseuse. Même dans les formes les plus légères, le Z-score de densité osseuse est supérieur à 5 écarts-types. Un cas d’ADO-2 a rapporté une DMO de L1-L4 à 2 381 g/cm² (Z-score = 12,1). ⁵⁾

Test génétique

L’identification du gène causal par séquençage complet de l’exome (WES) est essentielle pour déterminer la stratégie thérapeutique. ^2,3,4)

Indispensable pour décider de l’indication de la HSCT. Les mutations de TNFSF11 (RANKL) ou OSTM1 rendent la HSCT inefficace, d’où la nécessité d’un diagnostic génétique préalable pour les exclure. ^2,3)
Un criblage des mutations de TCIRG1, CLCN7, SNX10, RANKL, etc., est réalisé.

Examen ophtalmologique

VEP (potentiels évoqués visuels) : un VEP flash non enregistrable suggère une neuropathie optique sévère. ⁴⁾
Examen du fond d’œil : vérifier la pâleur (atrophie) de la papille optique et la présence d’un œdème papillaire. ²⁾
Mesure de l’exophtalmie (exophtalmomètre de Hertel) : surveillance de l’évolution de la protrusion oculaire. ²⁾

Analyse sanguine

On observe une pancytopénie (anémie, thrombopénie, anomalie des leucocytes), une élévation des phosphatases alcalines (ALP) et de la lactate déshydrogénase (LDH). ^1,3,4)

Diagnostic différentiel

L’infection congénitale à cytomégalovirus présente des similitudes (hépatosplénomégalie, pancytopénie, anomalies du nerf optique) et nécessite une attention particulière. Le diagnostic définitif repose sur un test génétique. ⁴⁾

Q Pourquoi un test génétique est-il nécessaire ?

Car l’indication de la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) dépend du gène causal. Les mutations de RANKL (TNFSF11) ou d’OSTM1 rendent la GCSH inefficace ou nocive ; réaliser une greffe sans confirmation du génotype expose à des risques inutiles. Il est important d’identifier le gène causal par séquençage de l’exome entier pour déterminer la stratégie thérapeutique.

5. Traitement standard

Greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH)

C’est le seul traitement curatif de l’ostéopétrose maligne infantile (IMO). Une réalisation précoce augmente les chances de préserver ou de restaurer la vision.

Dans une revue de 34 cas de mutation SNX10, 16 ont reçu une HSCT et 12 ont survécu. ¹⁾
Sans traitement, l’IMO entraîne généralement une issue fatale dans les 10 ans. ⁴⁾

Cas où la HSCT n’est pas efficace :

Dans les mutations OSTM1 et certaines mutations CLCN7 (avec neurodégénérescence), les symptômes neurologiques ne s’améliorent pas après HSCT. ³⁾
La HSCT est inefficace dans les mutations TNFSF11 (RANKL). Un dépistage par diagnostic génétique est indispensable. ^2,3)

Traitement exceptionnel pour les mutations TNFSF11

Dans la maladie des os de marbre due à une mutation du gène TNFSF11 (RANKL), l’administration de protéine recombinante RANKL est une option thérapeutique. Dans cette forme où la greffe de cellules souches hématopoïétiques est inefficace, un traitement personnalisé basé sur le diagnostic moléculaire est nécessaire.

Décompression du canal optique

Chirurgie d’ouverture du tissu osseux du canal optique comme traitement symptomatique. Des rapports indiquent qu’une intervention précoce dans la forme maligne infantile peut prévenir la détérioration visuelle. Un diagnostic précoce est important pour ralentir la progression des symptômes neurologiques.

Traitement symptomatique et collaboration pluridisciplinaire

Prise en charge de l’insuffisance médullaire : Transfusion de globules rouges, chélation du fer (défériprone 30 mg/kg/jour). ⁵⁾
Traitement de l’ostéomyélite : Débridement chirurgical, oxygénothérapie hyperbare, antibiothérapie (ciprofloxacine + clindamycine). ²⁾
Surveillance ophtalmologique continue : Suivi tomodensitométrique du diamètre du canal optique, potentiels évoqués visuels, examen du fond d’œil.
Gestion des fractures, infections et soins dentaires : un suivi régulier par une équipe pluridisciplinaire est nécessaire.

Q La greffe de cellules souches hématopoïétiques est-elle efficace pour toutes les formes de maladie des os de marbre ?

Non. La GCSH est efficace pour la forme maligne infantile (ARO/IMO), mais inefficace pour certains génotypes comme les mutations de RANKL (TNFSF11) ou OSTM1. Pour les cas de mutation RANKL, l’administration de protéine recombinante RANKL est une option. Un diagnostic génétique avant traitement est indispensable.

6. Physiopathologie et mécanismes détaillés

Dysfonction des ostéoclastes

La physiopathologie fondamentale de la maladie des os de marbre est une insuffisance de résorption osseuse due à un défaut de formation ou de fonction des ostéoclastes. Le tissu osseux défectueux non résorbé s’accumule, conduisant à une structure osseuse fragile et hyperdense. Lorsque la cavité médullaire est envahie par l’os, l’espace hématopoïétique diminue, entraînant une hématopoïèse extramédullaire dans le foie et la rate (cause d’hépatosplénomégalie). ⁶⁾

Type riche en ostéoclastes

Principaux gènes responsables : TCIRG1, CLCN7, OSTM1, SNX10, etc.

Mécanisme : Les ostéoclastes sont présents mais la résorption osseuse ne fonctionne pas.

TCIRG1 : Défaut de la sous-unité a3 de la V-ATPase → défaut d’acidification de la lacune de résorption → incapacité de résorption osseuse. ³⁾

CLCN7 : Dysfonction de l’échange Cl⁻/H⁺ → perte de coordination avec le transport d’ions hydrogène par TCIRG1. ³⁾

Type ostéopénique (osteoclast-poor)

Principaux gènes responsables : TNFSF11 (RANKL), TNFRSF11A (RANK).

Mécanisme : La différenciation et l’activation des ostéoclastes elles-mêmes sont altérées.

RANKL : Facteur de croissance essentiel pour la différenciation et l’activation des ostéoclastes. En plus du récepteur RANK, il se lie également à LGR4 et inhibe la différenciation des ostéoclastes via la voie GSK3-β. ²⁾

Importance thérapeutique : HSCT inefficace. La protéine recombinante RANKL est une option thérapeutique.

Mécanisme d’apparition des symptômes oculaires

La cause fondamentale est l’accumulation d’os immature due à une résorption osseuse altérée, ce qui rétrécit le canal neural.

Sténose du canal optique : compression mécanique du nerf optique → neuropathie optique compressive → atrophie optique → cécité
Sténose de la fissure orbitaire supérieure : compression des nerfs crâniens III, IV et VI → paralysie des muscles oculaires et diplopie
Réduction du volume orbitaire : croissance excessive de l’os orbitaire → exophtalmie
Trouble du retour veineux : obstruction du drainage veineux due à l’ostéosclérose → accumulation de liquide céphalorachidien → œdème papillaire

Q Pourquoi un dysfonctionnement des ostéoclastes affecte-t-il les yeux ?

Au cours du développement osseux fœtal et infantile, les orifices par lesquels passent les nerfs, comme le canal optique et la fissure orbitaire supérieure, sont formés et maintenus à une taille appropriée par la résorption osseuse des ostéoclastes. Si les ostéoclastes ne fonctionnent pas, le tissu osseux immature n’est pas résorbé et s’accumule, rétrécissant progressivement ces orifices. Lorsque le canal optique se rétrécit, le nerf optique est comprimé, entraînant une neuropathie optique compressive, une atrophie optique et la cécité.

7. Recherches récentes et perspectives futures (rapports de phase de recherche)

Thérapie génique

La thérapie génique par cellules souches hématopoïétiques autologues est considérée comme une alternative à la HSCT allogénique. Elle pourrait éviter les complications liées au conditionnement pré-greffe et le risque de GVHD (maladie du greffon contre l’hôte). ⁴⁾

Xian et al. (2020) ont réussi à générer des ostéoclastes génétiquement corrigés à partir d’iPSC de maladie des os de marbre. Moscatelli et al. (2020) ont démontré une preuve de concept d’inversion phénotypique dans une revue de recherche préclinique sur la thérapie génique de l’IMO. ⁴⁾

Identification de nouvelles mutations génétiques

Actuellement, 23 gènes responsables ont été identifiés, mais de nouvelles mutations continuent d’être rapportées.

SNX10 c.61C>T (p.Gln21Ter) : premier rapport en provenance de Chine. Cas d’IMO dû à une mutation homozygote. ¹⁾
TNFSF11 (RANKL) c.842T>G (p.Phe281Cys) : premier rapport dans une famille thaïlandaise. Phénotype relativement léger. ²⁾
Nouvelles mutations de TCIRG1 : deux nouvelles mutations, c.242dup et c.1020+1_1021+5dup, ont été identifiées. ⁴⁾
Nouvelles mutations de CLCN7 : c.1555C>T, c.286-9G>A et c.1025T>C ont été rapportées. ³⁾

8. Références

Zhou T, Zeng C, Xi Q, et al. SNX10 gene mutation in infantile malignant osteopetrosis: A case report and literature review. J Cent South Univ (Med Sci). 2021;46(1):108-112.
Lertwilaiwittaya P, Suktitipat B, Khongthon P, et al. Identification of novel mutation in RANKL by whole-exome sequencing in a Thai family with osteopetrosis; a case report and review of RANKL osteopetrosis. Mol Genet Genomic Med. 2021;9(8):e1727.
Liang H, Li N, Yao R, et al. Clinical and molecular characterization of five Chinese patients with autosomal recessive osteopetrosis. Mol Genet Genomic Med. 2021;9(11):e1815.
Jin X, Wang W, Pan Z, et al. Osteopetrosis misdiagnosed as congenital cytomegalovirus infection: A case report and literature review. Medicine. 2025;104(45):e45583.
Lu K, Cheng B, Shi Q, et al. Anterior cruciate ligament rupture in a patient with Albers-Schonberg disease. BMC Musculoskelet Disord. 2022;23(1):719.
Khsiba A, Nasr S, Hamzaoui L, et al. Osteopetrosis: a rare case of portal hypertension. Future Sci OA. 2022;8(10):FSO817.