A osteopetrose é um grupo de doenças ósseas metabólicas hereditárias caracterizadas por esclerose óssea difusa devido a defeitos na formação e função dos osteoclastos. Foi descrita pela primeira vez em 1904 pelo radiologista alemão Albers-Schönberg, sendo inicialmente chamada de “doença do osso de mármore”. Em 1926, foi denominada “osteopetrose”. Os sintomas oculares decorrem principalmente do crescimento excessivo dos ossos do crânio e da órbita.
ADO (tipo dominante)
Idade de início: adolescência à idade adulta. Relativamente leve.
Outro nome: doença de Albers-Schönberg. Mutação no CLCN7 é a principal causa.
Principais problemas: fraturas, perda auditiva, paralisia do nervo facial, osteomielite.
ARO (tipo recessivo)
Início: logo após o nascimento. Tipo grave.
Genes: TCIRG1 (cerca de 50%), CLCN7, SNX10, OSTM1, etc.
Principais problemas: pancitopenia, hepatoesplenomegalia, atrofia do nervo óptico, nistagmo. Sem tratamento, geralmente fatal dentro de 10 anos. 4)
Outros tipos
Tipo intermediário: início na infância. Apresenta baixa estatura, fraturas, osteomielite, anemia, anomalias dentárias, paralisia do nervo facial e perda auditiva.
Deficiência de CA II: acompanhada de acidose tubular renal.
Tipo ligado ao X: mutação NEMO/IKBKG. O mais raro.
Principalmente dividida em três tipos: autossômico dominante (ADO), autossômico recessivo (ARO) e ligado ao X. Existem ainda subtipos como a forma intermediária (início na infância) e a deficiência de anidrase carbônica II com acidose tubular. ADO é relativamente leve, mas ARO é grave e requer intervenção precoce.
Devido à deficiência de reabsorção óssea pelos osteoclastos, o tecido ósseo imaturo comprime os canais neurais (canal óptico, fissura orbitária superior, forames da base do crânio). O canal óptico estreita-se gradualmente, causando compressão mecânica contínua do nervo óptico, levando à neuropatia óptica compressiva e, se não tratada, à atrofia do nervo óptico e cegueira. Consulte a seção “Fisiopatologia e mecanismo detalhado” para mais detalhes.
A osteopetrose é causada por mutações genéticas envolvidas na formação e função dos osteoclastos, com 23 genes identificados até o momento. O padrão de herança e o gene responsável influenciam significativamente a adequação do tratamento.
Os genes causadores da osteopetrose são amplamente classificados em dois tipos: o tipo em que os osteoclastos são formados mas não funcionam (tipo rico em osteoclastos) e o tipo em que os próprios osteoclastos não são formados (tipo pobre em osteoclastos).
| Gene | Tipo | Frequência na ARO |
|---|---|---|
| TCIRG1 | rico em osteoclastos | cerca de 50%4) |
| CLCN7 | osteoclast-rich (também principal causa de ADO-2) | 13–16%3) |
| SNX10 | osteoclast-rich | cerca de 4%1) |
| OSTM1 | osteoclast-rich | 2–6%3) |
| TNFSF11 (RANKL) | osteoclasto-pobre | Raros2) |
| TNFRSF11A (RANK) | osteoclasto-pobre | Raros3) |
O diagnóstico precoce e a identificação do genótipo estão diretamente ligados à definição da estratégia terapêutica.
A identificação do gene causador por sequenciamento completo do exoma (WES) é essencial para a decisão terapêutica. 2,3,4)
Observa-se pancitopenia (anemia, trombocitopenia, leucocitose anormal), elevação de FA e LDH. 1,3,4)
A infecção congênita por citomegalovírus apresenta hepatomegalia, esplenomegalia, pancitopenia e anormalidades do nervo óptico, exigindo atenção. O diagnóstico definitivo requer teste genético. 4)
Porque a indicação de HSCT depende do gene causador. Mutações em RANKL (TNFSF11) ou OSTM1 tornam o HSCT ineficaz ou prejudicial, e realizar o transplante sem confirmar o genótipo impõe riscos desnecessários. É importante identificar o gene causador por sequenciamento completo do exoma para definir a estratégia terapêutica.
É o único tratamento curativo para a osteopetrose maligna infantil (IMO). A realização precoce aumenta a chance de preservar ou recuperar a visão.
Quando o HSCT não é eficaz:
Na osteopetrose causada por mutações no gene TNFSF11 (RANKL), a administração de proteína recombinante RANKL é uma opção terapêutica. Nesta forma da doença, onde o transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) é ineficaz, o tratamento personalizado baseado no diagnóstico molecular é necessário.
Como tratamento sintomático, a cirurgia de descompressão do canal óptico envolve a abertura cirúrgica do tecido ósseo do canal óptico. Há relatos de que a realização precoce na forma maligna infantil pode prevenir a deterioração visual. O diagnóstico precoce é importante para retardar a progressão dos sintomas neurológicos.
Não. O TCTH é eficaz para a forma maligna infantil (ARO/IMO), mas é ineficaz em alguns genótipos, como mutações em RANKL (TNFSF11) ou OSTM1. Para casos com mutação em RANKL, a administração de proteína recombinante RANKL é uma opção. O diagnóstico genético antes do tratamento é essencial.
A fisiopatologia básica da osteopetrose é a insuficiência de reabsorção óssea devido a defeitos na formação ou função dos osteoclastos. O tecido ósseo defeituoso não absorvido se acumula, resultando em uma estrutura óssea frágil e excessivamente densa. Quando a cavidade medular é invadida pelo osso, o espaço hematopoiético diminui, levando à hematopoiese extramedular no fígado e baço (causando hepatoesplenomegalia). 6)
Tipo rico em osteoclastos
Principais genes causadores: TCIRG1, CLCN7, OSTM1, SNX10, etc.
Mecanismo: os osteoclastos estão presentes, mas a reabsorção óssea não funciona.
TCIRG1: defeito na subunidade a3 da V-ATPase → acidificação deficiente da lacuna de reabsorção → incapacidade de reabsorção óssea. 3)
CLCN7: disfunção da troca Cl⁻/H⁺ → perda de coordenação com o transporte de íons hidrogênio pelo TCIRG1. 3)
tipo osteoclasto-pobre
Principais genes causadores: TNFSF11 (RANKL), TNFRSF11A (RANK).
Mecanismo: a própria diferenciação e ativação dos osteoclastos é prejudicada.
RANKL: fator de crescimento essencial para a diferenciação e ativação dos osteoclastos. Além do receptor RANK, também se liga ao LGR4 e suprime a diferenciação dos osteoclastos via via GSK3-β. 2)
Significado terapêutico: HSCT é ineficaz. A proteína recombinante RANKL é uma opção terapêutica.
A causa fundamental é o acúmulo de osso imaturo devido à deficiência de reabsorção óssea, que estreita o canal neural.
No desenvolvimento ósseo fetal e infantil, os forames por onde passam nervos, como o canal óptico e a fissura orbitária superior, são formados e mantidos em tamanho adequado pela reabsorção óssea dos osteoclastos. Quando os osteoclastos não funcionam, o tecido ósseo imaturo não é reabsorvido e se acumula, estreitando gradualmente esses forames. O estreitamento do canal óptico comprime o nervo óptico, levando à neuropatia óptica compressiva, atrofia do nervo óptico e cegueira.
A terapia gênica com células-tronco hematopoiéticas autólogas está sendo considerada como uma alternativa ao HSCT alogênico. Ela pode evitar complicações do condicionamento pré-transplante e o risco de DECH (doença do enxerto contra hospedeiro). 4)
Xian et al. (2020) conseguiram gerar osteoclastos geneticamente corrigidos a partir de iPSCs de osteopetrose. Moscatelli et al. (2020) demonstraram prova de conceito de reversão fenotípica em uma revisão de estudos pré-clínicos de terapia gênica para IMO. 4)
Atualmente, 23 genes responsáveis foram identificados, mas relatos de novas mutações continuam surgindo.
Zhou T, Zeng C, Xi Q, et al. SNX10 gene mutation in infantile malignant osteopetrosis: A case report and literature review. J Cent South Univ (Med Sci). 2021;46(1):108-112.
Lertwilaiwittaya P, Suktitipat B, Khongthon P, et al. Identification of novel mutation in RANKL by whole-exome sequencing in a Thai family with osteopetrosis; a case report and review of RANKL osteopetrosis. Mol Genet Genomic Med. 2021;9(8):e1727.
Liang H, Li N, Yao R, et al. Clinical and molecular characterization of five Chinese patients with autosomal recessive osteopetrosis. Mol Genet Genomic Med. 2021;9(11):e1815.
Jin X, Wang W, Pan Z, et al. Osteopetrosis misdiagnosed as congenital cytomegalovirus infection: A case report and literature review. Medicine. 2025;104(45):e45583.
Lu K, Cheng B, Shi Q, et al. Anterior cruciate ligament rupture in a patient with Albers-Schonberg disease. BMC Musculoskelet Disord. 2022;23(1):719.
Khsiba A, Nasr S, Hamzaoui L, et al. Osteopetrosis: a rare case of portal hypertension. Future Sci OA. 2022;8(10):FSO817.
